旋覆代赭汤治疗反流性食管炎研究进展

高松林，黄木圣，林星阳，范春娇，张晓梅，黄贵华，2

（1.广西中医药大学，广西 南宁530001；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁530023）

反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）是指胃、十二指肠部位内容物反流到食管并导致食管组织损害，而出现反酸、烧心、胸骨后不适等表现的一种常见疾病［1］。西医认为RE主要是由抗反流屏障结构的破坏和食道缓冲、清除回流物的能力降低而引起的，其危险因素包括高龄，男性，肥胖和吸烟等，内镜下粘膜破裂是RE最可靠的证据［2-4］。西医治疗方法重点在于使用质子泵抑制剂（PPI）减少胃酸的产生，临时疗效尚可，但常引起腹痛，腹泻和头痛等不良反应，长期使用潜在的不良反应还包括增加骨折、肺炎、肠道（艰难梭菌为主）感染、低镁血症、维生素B12缺乏症、慢性肾脏病和痴呆的风险等，且PPI耐药的RE一直在增加［5-7］。随着中医药事业的迅速发展，近年在诊治RE积累了大量临床经验，根据其病性质特点，该病归属于祖国医学中“嘈杂”、“吐酸”、“胸痹”和“呕吐”等范畴［8］。RE的主要病机是脾胃虚弱，胃气上逆，旋覆代赭汤含有益气和胃、降逆化痰之功，其在病机上与RE的中医病机相符合，是治疗中虚气逆证的经典方剂。本文从中医单方治疗、中医合方治疗、中西药联合治疗、中医结合其它相关治疗、本方剂调节机体微观研究等方面进行综述，旨在为进一步提高防治RE的研究提供参考。

1 中医单方治疗

旋覆代赭汤源自张仲景《伤寒论》：“伤寒发汗，若吐若下，解后心下痞硬，噫气不除者，旋覆代赭汤主之。”［9］原方为治疗痰气痞证所设，现能广泛适用于临床，特别对于气机升降失常类疾病，疗效颇佳［10］。现代临床许多期刊报道其加减治疗RE，疗效确切、效果颇佳，胜过单纯西药治疗。严满等［11］研究示旋覆代赭汤加减对比奥美拉唑治疗肝胃郁热型RE，其中医证候疗效有效率（93.33%）高于对照组（80.0%），在安全性指标、临床症状积分和胃镜疗效方面都优于对照组（P<0.05），能够更好地缓解肝胃郁热型RE患者的临床症状。吴振华等［12］研究示旋覆代赭汤加减对比奥美拉唑镁肠溶片治疗胃阴不足型RE，能明显改善烧心，嗳气，食物反流症状，胃镜疗效有效率83%，治疗效果颇佳。杜昕等［13］研究示旋覆代赭汤加减对比奥美拉唑和多潘立酮治疗RE，治疗组复发率为3.33%，显著低于对照组的30.00%（P<0.05），病理学有效率66.67%，且临床症状学、胃镜食管黏膜改变显著优于对照组，疗效显著，值得临床推广。丘文丹［14］研究示旋覆代赭汤对比艾司奥美拉唑联合铝碳酸镁片、莫沙必利治RE，治疗组胃镜下食管黏膜变化、中医证候疗效优于对照组，疗效确切。张贤良等［15］研究示旋覆代赭汤对比奥美拉唑配合吗丁啉，治疗组有效率为96.4%，值得在临床上推广与应用。基本方示旋覆花（包煎）10 g，代赭石（先煎）20 g，制半夏10 g，炙甘草6 g，乌贼骨15 g，煅瓦楞子15 g，吴茱萸9 g，黄连6 g，28剂，1剂/d。由此可见，西医治疗本病以PPI联合促胃肠动力药或胃黏膜保护剂为主，起效明显，但是不能从本质上解决胃、十二指肠部位内容物的反流问题，复发率高，长期使用费用昂贵，不良反应多。而经方治疗RE从整体上调节人体气机升降，对于控制症状、降低复发率和提高远期疗效显著。大量临床实践证明本方用于治疗RE疗效明确，通过辨证为中虚气逆或者确诊为RE，均可考虑以此方为基础方加减化裁。

2 中医合方治疗

中医治疗疾病是在整体观念和辨证论治的原则上进行，治疗手段灵活，对于病情复杂者，可以考虑合方化裁。张仲景在《伤寒论·辨少阳病脉证并治》96条中说“伤寒五六日，中风，往来寒热，胸肋苦满……小柴胡汤主之”，其病机为邪犯少阳，经气不利，木郁土虚，脾胃气机升降失调，这与RE的病机有相通之处［16］。左金丸是朱震亨所创，并记载于《丹溪心法》，治疗肝火旺、横逆犯胃所导致的胁痛、呕吐、吞酸等，符合RE的临床症状。半夏泻心汤源于自张机所撰的《伤寒杂病论》，具有调节胃肠运动、抗炎、保护胃黏膜等作用［17］。香砂六君子汤载于《古今名医方论》，在促进胃排空、保护胃黏膜及抗消化道黏膜炎症等方面有较好的作用。张金瑞［18］研究示在小柴胡汤治疗的基础上联合旋覆代赭汤治疗肝胃郁热证RE患者，一方面可以显著降低药物治疗和症状改善时间，另一方面能够提高临床治疗效果，二者可起到相互促进和补充的作用，提高益气和胃、降逆化痰的疗效。郭阳青［19］研究示旋覆代赭汤联合左金丸治疗肝胃郁热型RE在不良反应、6个月内复发情况和临床疗效方面均优于西药组（枸橼酸莫沙必利片合奥美拉唑肠溶胶囊）。郭金伟等［20］研究示旋覆代赭汤合半夏泻心汤治疗RE改善中医症状积分和有效率均优于西药（奥美拉唑）。贾广林［21］研究示旋覆代赭汤联合加味香砂六君子汤治疗RE患者对比多潘立酮片，可显著提升治疗效果，缩短治疗进程，加快患者康复，值得临床推广。可见，方剂联合使用治疗RE，可以起到协同作用，缩短疗程，临床效果颇佳，《伤寒杂病论》的经方合方治疗疑难杂症的思想值得临床推广。

3 中西药联合治疗

中西医治疗疾病各具特色，二者相结合是当前医学发展的潮流。曹慧珍等［22］研究研究示旋覆代赭汤联合奥美拉唑肠溶胶囊治疗48例RE患者对比纯西药组，治疗组食管上下括约肌压力、食管体部远端收缩积分、生活质量评分、症状和内镜总有效率均高于西药组，食管酸反流次数、复发率和中医证候评分均低于西药组，其西药组中复发率为实验组4倍以上，表明旋覆代赭汤联合奥美拉唑对RE疗效超过纯西药治疗，能显著改善患者酸反流，提高食管动力和生活质量，降低复发率。杨淑娟等［23］研究示在西医治疗基础上，加用旋覆代赭汤加味对比单纯的西医治疗（奥美拉唑肠溶片加多潘立酮片），临床症状和胃镜下食管炎症疗效有效率显著高于对照组（P<0.01），可改善临床症状，增强疗效，且能提高血清胃动素（MTL）和胃泌素（GAS）水平。张天灵［24］研究示旋覆代赭汤联合西药治疗RE，未见不良反应，总体有效率、临床疗效优于仅采用传统西药（马来酸曲美布汀分散片、兰索拉唑肠溶片）。李芳等［25］研究示旋覆代赭汤联合泮托拉唑对比莫沙必利联合泮托拉唑治疗脾虚湿阻证型重度RE患者，胃镜疗效和半年后复发率优于对照组，可明显减少该病的复发率。韩露［26］研究示在治疗RE患者的过程中，雷贝拉唑联合旋覆代赭汤对RE患者治疗有效率高达97.5%，是治疗RE的理想选择。目前在RE的治疗中，本方常联合奥美拉唑肠、兰索拉唑、多潘立酮片、莫沙必利、马来酸曲美布汀分散片等西药。中医治疗此病毒副作用小，疗效佳，但在辨证方面精准度欠佳；西医治疗此病治疗方式和作用靶点明确、见效快但复发率较高，长期使用不良反应多。中西医结合治疗具有协同作用，既能够更快地缓解症状，提高疗效，又能够减少复发率和不良反应，从而改善RE患者的生活质量，但是目前仍然缺乏统一的诊断和用药标准，值得进一步探索。

4 其他相关治疗

方药是中医诊治疾病的主要特色，通过药物偏性调节阴阳平衡来驱邪治病，在使用方药的基础上，人们亦在研究其他的方法来应对疾病。针刺通过对体表腧穴的刺激作用，促进脏腑功能协调，达到防治疾病的目的，研究证实其能够激活胆碱能抗炎通路起到抗炎效果［27］。朱志强等［28］研究示针刺加中药方（旋覆代赭汤合左金丸加减）治疗RE对比治疗前后，内镜积分和RQD积分显著下降，总有效率95.7%，且复发率低、不良反应少，可达到标本同治的疗效。穴位选择示主穴：鸠尾、天突；配穴（双侧）：近部取穴选则梁门、中脘，远部取穴选择内关、足三里和太冲，1次/d，留针30 min，每周治疗5 d，共治疗8周。王佳薇等［29］研究示运用中药（旋覆代赭汤）、西药、中药配合激光技术治疗的这3种方式均可以调节患者体内白细胞介素（IL）-4和IL-17含量的变化，其中采用中药配合激光技术疗法作用尤为显著，使IL-17和IL-4及Th1/Th2细胞因子之间达到动态平衡，从而减少炎症反应。丁沛等［30］示在内服方药的基础上，结合背俞穴药酒按摩、耳穴压丸、穴位外敷等疗法能发挥更好的治疗作用。对于RE，人们探索从多个角度治疗，若能根据具体病情，灵活选用和结合其他合适的治疗方法，往往能助于本方发挥更好的疗效。

5 调节机体微观研究

随着中医药事业现代化的快速发展，我国学者针对旋覆代赭汤治疗RE开展了多层次的动物微观研究，取得了丰富的研究成果。其中与RE相关的研究有脑肠肽、食管下括约肌（LES）钙通道、信号通路、能量代谢等，这些靶点的发现可能有助于探索RE的关键治疗机制。

5.1 脑肠肽

脑肠肽是由胃肠道内分泌细胞分泌的一种小分子肽类物质，在肠神经系统（ENS）、胃肠道效应细胞和中枢神经系统（CNS）之间传递，对调节内脏感觉、运动和分泌中起着重要作用［31］。张俊杰等［32］研究示旋覆代赭汤全方通过减少血管活性肠肽（VIP）的表达和抑制一氧化氮合酶（NOS2）活性，共同减少抑制性肽能神经递质一氧化氮（NO）合成，同时增加食管黏膜兴奋性肽能神经递质P物质（SP）表达，协同增强非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经的兴奋性，改善LES运动功能，从而抑制胃、十二指肠内容物的反流和促进黏膜的修复，来防治RE。崔含等［33］研究示旋覆代赭汤可能是通过提高血清促甲状腺激素（TSH）和游离甲状腺激素（FT4）浓度，继而增强新陈代谢，加强食管肌条的收缩活动，提高消化道蠕动功能，来改善RE模型大鼠松弛的LES，促进胃排空，改善反流症状。黄棪等［34］研究示旋覆代赭汤促使食管平滑肌收缩，从而减轻反流可能是通过增加5-羟色胺4受体（5-HT4R）的表达，激活腺苷酸环化酶（AC），促进环磷酸腺苷（cAMP）释放，从而激活电压敏感性钙通道，最终升高胞内Ca2+浓度。这些研究证明旋覆代赭汤可以通过VIP、TSH、FT4和5-HT4R等脑肠肽调节胃肠运动，从而减轻反流以防治RE。

5.2 LES钙通道

张俊杰等［35］研究示旋覆代赭汤方可以通过激活磷脂酶C（PLC），开放三磷酸肌醇受体（IP3R）孔道，恢复受体操纵性钙通道（ROCC），来调节胞浆中的钙离子浓度，提高食管下括约肌（LES）环行肌张力，从而改善一过性食管下括约肌松弛。张俊杰等［36］研究示旋覆代赭汤可以通过调控L型钙通道功能，提高LES环行肌张力，从而治疗酸和胆汁混合灌注造成的的RE模型家兔，拆方研究中以甘升组（人参、大枣、炙甘草）作用显著。可见，旋覆代赭汤能够通过调节ROCC和L型钙通道功能，维持钙离子的动态平衡，从而防治RE。

5.3 信号通路

黄棪等［37］研究示旋覆代赭汤可以通过胆碱能抗炎通路（CAP）改善RE大鼠食管黏膜炎症，使食管组织中促炎因子肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1β、IL-6含量降低，对抑炎因子IL-10无影响。柳媛等［38］研究示旋覆代赭汤能降低半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-1、炎症小体蛋白组分NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）的表达，下调IL-1β水平，体现本方可能抑制NLRP3/Caspase-1通路的活化，从而抑制炎症反应，减轻黏膜损伤。刘亚婷等［39］研究示旋覆代赭汤能够降低Toll样受体4（TLR4）和核因子κB（NF-κB）的表达，从而抑制LPS/TLR4/NF-κB信号通路激活，减轻RE模型大鼠食管黏膜的损伤，促进食管黏膜的修复。由此可见，旋覆代赭汤可以通过炎症相关信号通路，调节炎症因子间的平衡，从而缓解炎症反应，降低黏膜损伤。

5.4 能量代谢

旋覆代赭汤通过稳定食管黏膜组织线粒体膜电位、降低腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）含量和线粒体解偶联蛋白（UCP2）表达、提高线粒体中琥珀酸脱氢酶（SDH）和腺苷酸转运体（ANT）的活性，增强线粒体能量代谢功能，改善炎症和食管括约肌舒缩功能，促进黏膜修复［40-44］。苗嘉萌等［45］研究示旋覆代赭汤能增强模型大鼠血浆Ca2+⁃Mg2+⁃ATP酶和Na+⁃K+⁃ATP酶的活性，调节能量代谢，改善模型大鼠食管黏膜组织形态学病变。

6 小结

RE是一种慢性难治性常见疾病，发病机制复杂，治疗不及时有诱发癌变可能［46］。西医治疗以PPI联合促胃肠动力药或胃黏膜保护剂为主，起效明显，但复发率高，长期使用不良反应多。旋覆代赭汤应用于防治RE效果显著，与RE脾胃虚弱，胃气上逆的基本病机相符合，体现了治病求本的思想。本方常采用加减、合方和联合西药的方式治疗RE，临床疗效显著，除此之外还可以配合针灸、激光、耳穴压丸等以达到更好的疗效。本病未来治疗追求的是一种疗效准确、迅速的最佳治疗方案，但是目前仍然缺乏统一的诊断和用药标准，仍需深入研究。从调节机体微观角度看，本方可调节脑肠肽、LES钙通道、信号通路、能量代谢等而达到治疗目的，这些微观环境的改变可能影响着RE的关键发病机制，或许能为新药的研发和其他药物治疗RE提供启发，但是具体的机制还需要继续进一步探讨。