椎动脉型颈椎病的血管内皮细胞自噬与血瘀气虚关系探讨*

赵军，师建平，党赢

1.内蒙古自治区中医医院，内蒙古 呼和浩特010020；2.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特010110

椎动脉性颈椎病（cervical spondylosis of vertebral artery type，CSA）又称为颈性眩晕、椎－基底动脉缺血性综合征等，在临床上是一种常见病。CSA属中医“眩晕”“颈肩痛”“痹证”等范畴。本病病因病机复杂，各医家认识角度不同，辨证不同。CSA主要以虚证为主，头脑清窍是其病位，“血瘀气虚，标实本虚”是其主要病机［1－2］。陈超云等［3］检索中国知网、万方、PubMed等数据库，分析结果显示，临床治疗CSA以活血化瘀为主，且疗效值得肯定，CSA以“气虚血瘀”为主要证型［4］。西医学认为，CSA的病因主要是异常的血管功能导致椎动脉发生本身的病变，形成多种供血的阻碍。因此，血管内皮细胞形态、结构完整、功能正常，在CSA病理生理机制中最为重要。自噬指血管受到多种病变因素诸如受损、缺氧、缺血等时产生应激反应，其机制主要为溶酶体降解、消化血管内皮受损时细胞运输的受损细胞器、变性蛋白质等物质，是细胞稳定内环境的重要机制［5］。笔者对血管内皮细胞自噬机制进行深入探析，以期揭示血瘀气虚治疗CSA之内涵，为临床论治CSA提供依据。

1 血瘀气虚与CSA的关系

CSA属中医“头痛”“眩晕”“痹证”等范畴。临床以头晕、颈痛、眩晕、耳鸣、恶心、视力障碍、呕吐、甚至猝倒等为主要表现，在中、老年人当中较为多见。目前还没有统一标准将CSA进行中医辨证分型。但在总体上，本病以血瘀为标、气虚为本。《灵枢·卫气》曰：“上虚则眩”，《灵枢·口问》曰：“故上气不足……目为之眩”，《灵枢·海论》曰：“髓海不足……懈怠安卧”，均以“虚”立论［6］。人到中年，肝脾肾精气不足，气血亏虚，血瘀气滞，络脉在脑窍中被阻，血液流通不畅，清窍失养，髓海失聪，产生头痛、耳鸣、眩晕、目涩等病证；或肾精亏损，脑髓失养，致使耳鸣、眩晕之进一步加重。《景岳全书·眩晕》中有眩晕病人“虚者居其八九”之说，着重强调了“无虚不作眩”。因此，CSA病机主要在于“虚”［7］。病理方面，CSA多由慢性劳损，尤其是某些强迫、被动体位，导致气血失和，血脉不畅，且日久不愈，瘀血阻痹于经络之中，清窍失养，目眩而头痛。《素问·四时刺逆从论》载：“淫则病积，善病癫疾”，说明了眩晕发病同血脉痹阻不通之间的密切关系。

笔者结合历代医家对眩晕的阐述，在“标本兼治”“辨证施治”等思想指导下，对CSA病因病机总结归纳、深入研究，进一步提出了“血瘀气虚”是CSA的主要病机，应从虚、瘀立论施治，辅以补益肝肾、活血通络，临床疗效显著［8］。

2 血瘀气虚与自噬的关系

通常在缺氧、饥饿等状态下，会伴随自噬的产生。从中医角度来看，精微水谷缺乏、正气产生不足，激活了自噬的进程，溶酶体将自身变性、受损的蛋白质、损伤的细胞器进行自我分解、消化、吸收，所产生的能量被用以支撑基本生命活动，类似中医阴阳自和、阴阳平衡的机制［9］。当这种“精化气”能力停顿或受到损害时，即自噬调节能力不断降低时，则受损严重的线粒体被进一步降解，对细胞识别的功能进一步降低，产生了长寿命蛋白质折叠错误或错误合成蛋白质等无法进行自我消化的病理产物，相当于中医气虚血瘀。血为气之母，气为血之帅，气血亏虚，运行无力，致使痰瘀内生。现代医学研究表明，瘀是病理性产物在人体内堆积的结果，是一个量变的过程。在病变过程中，这些病理性产物的生物学性能、物理化学性质产生了很大的变化，并进一步致使相关细胞形态、结构、功能产生变化［10］。

自噬功能的调节降低使细胞器进一步受损，细胞成分衰老退化，蛋白质片段、多肽过多沉积，细胞功能活动受到影响，在微观层面上得以体现，这是中医气虚血瘀证的病理机制［11］。当正气充足时，自身机体可将细胞内的蛋白质错误折叠、片段残留、衰老细胞器进行处理，防止病理产物在细胞中聚积。溶酶体在细胞的自噬进程中如同人体之“垃圾处理厂”，以重新利用废物。这与中医“精化气”很相似。依靠气推动作用，使“废物”不断地向能量进行转化，以起到平衡阴阳的效果［12］。细胞的自噬功能可以通过中医活血补气法得到增强。这也是中医化瘀、活血、补气等作用在微观方面的表现。

3 血管内皮细胞自噬与椎动脉型颈椎病的关系

CSA产生的原因之一为血管内皮功能发生紊乱，主要由椎－基底动脉供血不足导致。在CSA发病机制上，国内外学者们提出了各种各样的学说［13－16］，如存在颈部交感神经刺激、机械性压迫、颈椎失稳、椎动脉自身退变、体液因子参与等，但归根结底是椎动脉自身、周围各种因素刺激，使血管功能异常，无法形成有效血供，脑组织缺氧、缺血，出现眩晕为主要表现的临床综合征。因此，在CSA的病理生理机制中，血管内皮细胞形态结构完整、功能正常非常重要。

自噬是指在自噬相关基因调控下，细胞对于溶酶体进行利用，自噬泡对于其自身受损大分子、细胞器不断进行降解的过程，也称为Ⅱ型程序性细胞死亡，是继细胞坏死、细胞程序性凋亡之后的第3种细胞死亡方式。当细胞受到外界条件刺激（如饥饿、低氧、激素等），或其内部条件产生一定的变化（如细胞质成分过多损伤），都可产生自噬。自噬调节与多个通路、多种因子相关［17－20］，包括Bcl－2蛋白家族、mTOR通路、腺苷酸环化蛋白激酶（AMPK）通路、P53通路等。缺血缺氧等细胞饥饿状态下，mTOR依赖性调节通路。磷脂酰肌醇3－激酶、蛋白激酶B、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路在诱导细胞自噬发生方面发挥着重要调控作用。Bcl－2可抑制Beclin－1自噬，是细胞饥饿状态下缺氧、缺血等非mTOR自噬进行调节的途径。

血管内皮细胞在整个心血管系统中的分布相当广泛，在血管生理功能的正常维持方面起着重要作用。外界易于对血管内皮细胞进行刺激而促使病变的发生，从而伴随自噬现象不断发生。在肥胖、肾纤维化、动脉粥样硬化等疾病发生发展过程中，血管内皮细胞自噬调节作用非常重要［21－23］。但血管内皮细胞是否具有调节椎动脉疾病的作用，目前鲜有报道。CSA的自噬与中医气虚血瘀证在微观、宏观具有相似性，CSA的血管内皮功能产生紊乱、血管舒缩功能障碍、细胞因子分泌失衡是椎－基底动脉供血不足所导致的。最终脑组织产生缺氧、缺血，血管内皮细胞的自噬现象在CSA的发生、发展过程中必然存在。

4 中医药干预血管内皮细胞自噬

自噬作用通过更新细胞成分、维持自身稳定以保持生理状态的正常。自噬是把双刃剑，正常状态下自噬对细胞具保护、修复作用，而自噬过度或自噬不足，都会导致机体病变发生。细胞自噬作用较为复杂，当前明确的调控信号通路主要为：哺乳动物的PI3K途径、mTOR途径、LC3B、Beclin2等。中医药可通过对自噬进行相应干预来调控上述通路，同时改善对于基因蛋白的表达。部分中药复方制剂能够调节血管内皮细胞自噬。当人体正气不足时，中医药能够一定程度的激活细胞自噬；而在自噬过度发生的时候，细胞自噬又可以被中医药进行一定程度的抑制。中医对于疾病治疗的整体观念得以顺利体现。曹慧敏等［24］研究发现，丹参酮ⅡA促进自噬可能通过PI3K／Akt／mTOR信号通路调控实现，保护通过ox－LDL诱导的EA.Hy926细胞应激氧化性的损伤，进一步对于动脉粥样硬化产生防治作用。

5 小结

细胞自噬是指在真核细胞中，溶酶体通过分解、利用细胞自身的细胞器，重新回收利用，产生大分子物质的一系列降解过程，对于维持人体内环境的相对稳定有极为重要的作用，这与中医的阴阳自和理论极其相似。自噬不充分，无法及时地清除衰老、受损的细胞和组织，导致积堆成瘀，阻滞气机，产生恶性循环，引起气虚血瘀、气滞血瘀形成。CSA主要病机为气虚血瘀，中医气虚血瘀在细胞的微观层面上通过血管内皮细胞的自噬作用得以彻底体现。笔者通过深入探讨血管内皮细胞的自噬机制，以期从微观上揭示气虚血瘀论治CSA的内涵，为临床从虚、瘀论治CSA提供依据。