朱砂的药理及毒理作用研究进展

李钊颖，郭俊，杨东东

1.成都中医药大学，四川 成都 610000；2.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610000

朱砂，又称辰砂、丹砂、赤丹、汞沙，是硫化汞的天然矿石，常夹杂雄黄、磷灰石等杂质及多种微量元素，主产于贵州、湖南、广西，以贵州万山特区和湖南新晃、凤凰（包括茶田镇）所产为最佳［1］。朱砂味甘，性寒，有毒，归心经，具有镇惊安神、清热解毒之功效。对朱砂毒性的认识经历了《神农本草经》时的“无毒”到明清时代的“有毒”，再到当今的“限量”使用。本研究就朱砂的药理作用和毒理作用的研究进展进行了综述，进一步探讨朱砂的安全用药。

1 朱砂的基源

朱砂，始载于《神农本草经》，以“辰砂”之名收录，列为上品的第一药，曰“味甘，微寒，无毒。主身体五脏百病……能化为汞”。李时珍《本草纲目》曰：“丹砂以辰、锦者为最……细者为朱砂。色紫不染纸者为旧坑砂，为上品；色鲜染纸者为新坑砂，次之。”《本草纲目》详细论述了朱砂的色、质、形，且以湖南辰州者最佳，故又名辰砂。2015年版《中华人民共和国药典》［2］描述朱砂为“为硫化物类矿物辰砂族辰砂，主含硫化汞”。

硫化汞是朱砂的主要成分，未经处理的朱砂除硫化汞外，还含有碳酸汞、醋酸汞，铁、铅、锌、钡、铜、锰、锑、硅、砷等微量元素。硫化汞存在β和α两种晶形，红色的α型硫化汞微粒粒径约为6～10μm，性质稳定，是朱砂中硫化汞的主要晶形，在体内可发生酸效应和络合效应［3］。

2 朱砂药理作用

2.1 中枢神经系统

2.1.1 催眠朱砂安神丸出自金元医家李东垣的《内外伤辨惑论》，“如心气浮乱，以朱砂安神丸镇固之则愈”，临床多用于治疗惊悸失眠。睡眠受多种神经递质调节，包括兴奋性神经递质如多巴胺（dopamine，DA）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、5－羟色胺（5－hydroxytryptamine，5－HT）及抑制性神经递质如γ－氨基丁酸（γ－aminobutyric acid，GABA）。朱砂安神丸在增加总睡眠持续时间上优于地西泮［4］；在睡眠时相上，朱砂安神丸水煎剂对慢波睡眠2期有明显延长作用，高剂量组还可延长小鼠快动眼睡眠期［5］，这可能与降低下丘脑腹外侧视前区5－HT和NE含量［6］，升高GABA含量有关［4，7－9］。

2.1.2 抗恐惧、抗焦虑与抗惊厥位于大脑下丘脑和内侧颞叶之间的海马体参与了恐惧记忆的形成、巩固及消退，这一过程依赖于海马的突触可塑性。研究发现，朱砂安神丸具有对创伤后应激障碍（post－traumatic stress disorder，PTSD）大鼠条件性恐惧记忆有拮抗作用［10－12］。可能与朱砂安神丸能显著拮抗PTSD大鼠的条件性恐惧记忆的形成并加速其消退，增强海马CA1区突触结构与功能的可塑性，保护神经元细胞作用相关［12］。

王旗等［13］通过小鼠高架水迷宫试验证实了朱砂有抗焦虑作用。测定小鼠脑内单胺类神经递质及其代谢产物发现，朱砂对5－HT有剂量依赖性抑制作用，但对DA和NE无明显影响。此外，小鼠脑内单胺氧化酶－A及单胺氧化酶－B活性均未明显改变，提示朱砂降低小鼠脑内5－HT水平可能是抑制了其合成或释放。

朱砂的抗惊厥作用尚有争议。研究发现，去掉朱砂的安宫牛黄丸、万式牛黄清心丸与原方相比，抗惊厥药效无明显差异［14－17］。将万式牛黄清心丸中的朱砂换成等效剂量的游离态汞、可溶性汞、硫化汞或不溶性汞，未显现出明显的抗惊厥作用。

2.1.3 脑保护作用朱砂的脑保护作用常在安宫牛黄丸、化风丹中被提及，单药的脑保护作用暂缺乏相关研究。基质金属蛋白酶－9（matrix metalloprotein－9，MMP－9）是一种具有代表性的蛋白水解酶，与其他基质金属蛋白酶共同介导脑缺血期间血脑屏障的高渗状态及脑损伤［18］。对比安宫牛黄丸简化方（仅去掉朱砂、雄黄）与全方的作用发现，只有全方能抑制MMP－9表达、增强紧密连接蛋白表达［19］，从而改善大脑中动脉缺血再灌注及脑出血模型大鼠的神经功能缺损评分，缩小梗死面积［19－20］。同样，只有化风丹全方表现出了神经保护作用［21］。基于此，朱砂与雄黄或同是安宫牛黄丸、化风丹是发挥脑保护作用的必要成分。

2.2 其他中医安神包括心血管系统的功能。西医的各种心律失常如心动过速、早搏等以心悸为主要表现。有少数临床报道发现，朱砂安神丸对心律失常患者有效［22－23］。目前尚缺乏朱砂对不同类型心律失常拮抗作用及对心血管系统作用机制的研究，其抗心律失常作用也可能与朱砂的抗恐惧、抗焦虑有关。

朱砂外用具有抑菌［24］、减轻炎症反应、促创面愈合等作用，主要用于治疗疮疡和肿毒［25］。外用多与朱红膏、白降丹、九华膏、一效膏等配伍使用。朱砂也可用于眼科疾患，如磁珠丸用于治疗白内障。有研究基于重金属对病毒蛋白酶具有广泛抑制作用，提出朱砂可能是广谱抗病毒药［26］，但需进一步实验证实。

3 朱砂的毒理作用

汞的半衰期在脑组织中可达240 d，在其他脏器为70 d，故其毒性作用表现为毒效应量反应［27］。研究表明，大鼠单次朱砂给药8 h、16 h、24 h脏器中汞含量为肝脏＞血液＞脑＞肾脏［28］。关于不同脏器汞的蓄积量，小鼠连续给药10 d的汞蓄积量，肾脏＞肝脏＞脑；大鼠连续给药3个月的汞蓄积量，肾脏＞肝脏＞脑＞血液，其中肾脏汞蓄积量占四者总量的95%［29］。提示汞造成的急性毒性反应以肝损害为主，长期服药造成的慢性毒性反应则更易对肾脏、肝脏及大脑造成损伤。

3.1 神经毒性朱砂的神经毒性以中枢神经系统毒性为主，轻者表现为视力损伤、耳毒性，重者可出现全身抽搐、循环衰竭甚至死亡。累及小脑、脑干、大脑可分别出现前庭眼反射系统功能障碍、听觉脑干反应异常、运动功能紊乱及学习记忆功能下降等，但作用机制不详，主要有抑制Na＋－K＋－ATP酶活性、增强氧化应激、影响神经递质含量。透过血脑屏障的汞通过抑制脑组织中Na＋－K＋－ATP酶活性导致部分膜去极化，过量Ca2＋进入神经元，引起细胞早后除极、迟后除极等。朱砂给药后脑组织中过氧化产物如一氧化氮、丙二醛含量升高，证实朱砂能够增强氧化应激，继而造成缺血、炎症等组织细胞损伤［7，30］。朱砂对神经递质的影响是其发挥中枢药理作用的重要机制，也会导致脑功能的受损。除对GABA、5－HT和NE的影响外，朱砂还可降低其他兴奋性神经递质如天冬氨酸、甘氨酸含量［7－9］。

3.2 肝肾毒性朱砂的肝肾毒性最为多见。肝金属硫蛋白是体内重要的重金属解毒物质，以2 g·kg－1剂量朱砂喂养小鼠30 d后，小鼠肝脏MT－1mRNA及MT蛋白表达明显上调，可见肝脏细胞水肿、淋巴细胞浸润［31］。其肝毒性的机制可能与影响细胞色素P450酶的基因表达有关，其中Cyp3a11和Cyp3a44表达明显升高［32－33］。因此，当朱砂与其他能够增强Cyp3al1和Cyp3a44活性的药物合用时，首过效应增强。这或许可以解释在大多数研究，朱砂安神丸的毒性小于同等朱砂剂量单药的毒性。朱砂的肾损伤机制可能与增强氧化应激、诱导细胞凋亡、破坏线粒体功能有关［34－35］。然而以30 mg·kg－1剂量朱砂连续给予大鼠7 d后，并未发现大鼠的肾脏有损伤，肾脏中肾损伤因子Kim－1mRNA水平也未见明显升高［36］，提示朱砂的肝肾毒性与服药时间明显相关。

3.3 遗传毒性《中华人民共和国药典》2020年版明确指出孕妇禁用朱砂。对汞化合物的肾毒性研究发现，成年孕鼠更易出现肾损害［36］。朱砂中微量的游离汞也能通过胎盘屏障，影响胎儿的DNA。研究发现，妊娠前及妊娠早期用朱砂可能对胎儿造成危害，并随剂量增加损害作用越强。较大剂量短时间给药可造成染色体畸变［37－38］，长期较低剂量，药物的遗传毒性也能暴露出来。对朱砂神经毒性的研究发现，在交配前4周对小鼠喂食朱砂，其子代也出现了汞的蓄积、Na＋－K＋－ATP酶活性下降及NO水平升高［30］。以成人最大临床用量0.5 g的20、6.4、2倍等效用量给药20 d以上，造成了染色体的损害，且有明显的量效关系［39］。这一实验中的最小等效剂量相当于成人用量为每天1.0 g，已与临床剂量十分接近。

4 朱砂的安全应用

4.1 炮制方法古人强调用水飞法炮制朱砂，《中华人民共和国药典》2020年版规定朱砂的炮制方法为“用磁铁吸去铁屑，或照水飞法水飞，晾干或40℃以下干燥”。朱砂的主要成分硫化汞在水中溶解度极小，化学性质稳定，难以被人体吸收，其中的可溶性汞、游离汞却有明确的不良反应［40］。朱砂中共存成分如硝酸根、氯离子、镁离子改变了离子通道的通透性，有利于汞离子通过离子通道而被吸收以及在肾脏中分布［41］。水飞法可有效降低其中的可溶性元素，水飞次数越多，朱砂中可溶性汞含量越低［42－46］。因此，炮制朱砂的目的有：一是去除杂质；二是尽可能减少可溶性元素及游离汞的含量；三是控制温度避免生成新的有毒有害物质。

4.2 安全剂量及服药时间2020年版《中华人民共和国药典》规定朱砂用量为0.1～0.5 g。研究发现，大鼠灌胃朱砂1个月和3个月的无明显肝肾毒性剂量分别为0.1 g·kg－1、0.05 g·kg－1［47］，按照安全系数为60计算出60 kg人日用剂量应为0.05～0.1 g，小于药典规定的剂量，并且建议连续服药不宜超过2周。但大多数的朱砂复方研究均遵照药典剂量，并未显现出明显不良反应。

4.3 配伍减毒通过比较含朱砂的中药复方与朱砂单药的毒性发现，药物配伍能够减轻朱砂毒性，可能与影响了汞的吸收、分布、排泄有关［48－50］。对朱砂安神丸肝肾解毒物质的网络药理学分析表明［51］，朱砂安神丸中对肝肾毒性有解毒作用的主要为黄连和甘草，解毒成分有槲皮素、阿魏酸、甘草酸、甘草次酸、甘草苷等。此外，郁金、姜黄与朱砂配伍也能减低大鼠的血汞、肝汞含量［52］。

5 结语

朱砂有良好的安神定志、清心解毒的功效，使其在中医临床中具有不可替代的地位，现代临床研究证实了朱砂及朱砂复方在镇静催眠、抗焦虑、抗恐惧、外用消炎等具有良好疗效，但其抗惊厥、脑保护、抗心律失常作用目前并无确切的证据，并且其药理作用对应的机制尚存在些许争议，主要是对神经递质的研究结论不一，可能与样本量不足、给药时间及剂量不一、测量方法不同等因素有关。另一方面，朱砂因具有毒性，在一定程度上限制了应用，包括神经毒性、肝肾毒性、遗传毒性等，其毒理机制复杂且缺乏分子水平的研究。关于朱砂的药品质量鉴定及炮制方法已得到普遍认同，今后，可深入研究朱砂的安全应用，包括剂量－毒性反应关系、药代动力学指导下的毒性蓄积作用、配伍增效减毒等。此外，朱砂的药理毒理机制也是未来需要系统研究的方向，为更好地推进朱砂临床合理用药提供依据。