急性心肌梗死后心室重构的中医药干预作用机制研究进展*

张 杰，梁美珍

（海口市人民医院，海南 海口 570208）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后心室重构（ventricular remodeling，VR）是指急性心肌梗死后心室持续发生的大小、形态、结构和功能的改变过程，其涉及细胞组分、信号分子、细胞外基质和神经激素调节之间的复杂的病理生理学相互作用，发病机制包括血流动力学障碍、炎性细胞因子的作用、心肌细胞凋亡、基质金属蛋白酶的调控等多个方面，表现为左心室扩大、左心室射血分数降低和/或局部室壁活动异常[1]。心室重构是心力衰竭的重要病理基础，预防与治疗急性心肌梗死后心室重构，是降低心力衰竭发病率和病死率的重要环节。西医治疗药物如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂等多是作用于心肌梗死后心室重构的某一病理环节，所以需要多药联用，或结合再灌注治疗，以及新的医疗器械手段，增加了合并用药的风险。

中医学对心肌梗死后心室重构的概念没有直接的阐述，根据其发病方式及患者心前区出现的疼痛、憋闷感、压榨感、甚至濒死感等临床症状，可归属于“胸痹”“真心痛”的范畴，基本病机为本虚标实，以气虚血瘀为主。研究表明，在规范遵循现代医学诊治方案的同时，正确应用中医药疗法，可有效改善冠心病患者临床症状和预后，提高临床疗效[2]。中药单体有效成分、中药复方、中成药通过改善血流动力学、抑制炎性细胞因子、改善胶原代谢、调节心肌能量代谢、抑制神经内分泌系统激活、心肌细胞凋亡等多种调控模式，进行多靶点、多途径的综合干预，可在一定程度控制炎症反应和心室肥大，改善心室功能，抑制急性心肌梗死后心室重构[3-4]。现将近几年来中医药对心肌梗死后心室重构的作用机制研究综述如下。

1 中药有效成分

在总结、筛选有效方药防治心血管疾病的过程中，相关中药有效成分的药理研究逐渐引起关注。目前，在心肌梗死后心室重构的研究领域中，益气扶正、活血化瘀、清热解毒3类中药有效成分的作用机制研究是热点，在抑制心肌纤维化、减轻炎性反应、减少胶原的堆积等研究中取得了一定的成果，在分子水平方面阐述了部分干预机制。

1.1 益气扶正类 急性心肌梗死后心室重构往往以气虚或气阴两虚为主，治以益气或益气养阴为本。有学者对具有代表意义的益气扶正类中药黄芪、西洋参、红景天等的有效成分进行了相关研究。黄芪味甘性温，可补气升阳、利水消肿，黄芪多糖是黄芪干燥根茎中提取的一种水溶性杂多糖，黄芪甲苷是中药黄芪中三萜皂苷类化合物，二者都具有抗感染、抗氧化等作用。董扬等[5]研究结果显示，黄芪多糖可通过上调大鼠心肌组织中miR-21的表达水平，抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的激活，对急性心肌梗死后心室重构起到保护作用。罗骞等[6]的研究结果表明，黄芪甲苷能通过抑制心肌组织Wnt/β-catenin信号通路，改善心功能，延缓心肌纤维化及心室重构。红景天味甘，归肺、脾经，可益气健脾。马杰等[7]研究表明，应用小剂量的红景天苷能抑制心肌纤维化，显著改善大鼠急性心肌梗死后心室重构，且效果优于中、高剂量，其作用机制可能与调控Wnt/β-catenin信号通路传导有关。

1.2活血化瘀类 心气虚弱，因虚致瘀，导致心脉瘀阻，发为胸痹。明代王肯堂在《证治准绳》中提出采用大剂量桃仁、红花治疗真心痛，开活血化瘀治疗胸痹之先河。有学者针对常用的活血化瘀类中药三七、丹参、赤芍、灯盏花、藏红花的有效成分进行了研究。灯盏花素为灯盏花的主要活性成分，具有抗感染、抗氧化和抗血管生成等作用，可通过抑制炎症反应或抗氧化应激发挥心肌保护作用[8]。赵博等[9]研究了灯盏花素对心肌梗死大鼠心室重构的影响及机制。结果显示，与模型组相比，灯盏花素干预组大鼠心肌细胞排列趋于规则，细胞间隙明显缩小，胶原密度明显降低，心肌组织中转化生长因子β1（TGF-β1）、p-Smads2和p-Smads3蛋白表达显著升高；表明灯盏花素可通过抑制TGF-β1/Smads信号通路减轻心室重构，治疗心肌梗死。刘璐[10]通过建立大鼠的心肌梗死模型，观察藏红花酸修饰物改善心肌梗死后心室重构的药理作用及机制。结果显示，与模型组相比，藏红花酸修饰物干预组左心室指数降低、血浆超氧化物歧化酶（SOD）活力升高，实验大鼠体内的炎症因子水平降低。初步认为藏红花酸修饰物可以有效改善因长期心肌梗死而导致的心室重构，其改善心功能的作用机制可能与有效降低体内氧自由基水平及减轻炎症反应相关。

1.3 清热解毒类《圣济总录》载：“其久心痛者,是心之别络,为风邪冷热所乘痛也”。说明风寒、风热等外邪皆可致心痛。黄连、青蒿为目前治疗胸痹关注度较大的清热解毒药。黄连性寒味苦，可清热燥湿、泻火解毒，其根茎含有多种异喹啉类生物碱，其中黄连素具有抗心力衰竭、抗心律失常、抗血小板聚集、抗心肌缺血、抗动脉粥样硬化相关炎症的作用[11]。韩笑等[12]制备老年心肌梗死大鼠模型，采用黄连素进行干预，结果显示，干预7 d后，大鼠损伤心脏的炎症水平较盐水对照组明显降低，促炎因子细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、炎症趋化因子CCl2水平均明显提高。形态学分析结果提示，长期的黄连素治疗可以明显减少模型大鼠心室重塑和心肌组织纤维化程度，促进心脏功能的恢复，其机制可能与激活PI3K/AKT通路，发挥抗感染作用有关。田孝祥等[13]研究显示，黄连素可提高心肌梗死小鼠生存率，增强其心脏收缩功能，使心脏变小、质量减轻，并降低血浆B型钠尿肽（BNP）水平，明显改善心肌纤维化。青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物，其在心脏结构和功能的保护中可发挥重要作用[14]。实验研究显示，青蒿素可改善模型大鼠心肌的病理性变化，对UTR-RhoA-ROCK信号通路有明显抑制作用，可减少心肌组织的纤维化改变，改善心肌梗死后心功能和心室重构[15]。

1.4 益气活血类中药组分配伍“方从法出，法随证立”，根据心肌梗死后心室重构最主要的两个证候要素气虚、血瘀，制定益气活血法为本病的根本治法。益气活血类中药组分配伍的作用机制研究多见黄芪-丹参、西洋参-赤芍、人参-三七-丹参药对，其通过多靶点干预或逆转心肌梗死后心室重构的发生和发展。张瓅方等[16]观察黄芪、丹参药对提取物（纯化后的黄芪提取物黄芪总甘含量为66.9%、丹参提取物丹参总酚酸的含量为63.7%）对大鼠心肌梗死后心室重构的影响及保护机制。结果显示黄芪、丹参配伍提取物可改善实验大鼠左心室功能，明显抑制TGF-β合成（呈剂量依赖性），降低心肌梗死后心肌纤维化的程度，有效抑制心室重构。张蕾等[17]将实验大鼠分为益气组、活血组和益气活血组，从胶原代谢方面探讨益气活血配伍提取物（西洋参茎叶总皂苷+赤芍总苷）对大鼠心肌梗死后早期心室重构炎性因子和心肌纤维化的影响及可能的作用机制。研究结果表明，西洋参茎叶总皂苷+赤芍总苷可以减轻模型大鼠心肌纤维化过程中的炎性反应，减少损伤心肌纤维化因子的释放及胶原的堆积。马如风[18]将心肌梗死模型大鼠随机分为模型组、福辛普利组、三七总皂苷组、丹参酮ⅡA组、人参总皂苷组、组分配伍组，探究活血益气组分中药防治心肌梗死后大鼠心室重构的作用机制，得出结论：活血益气组分配伍中药通过激活心肌梗死大鼠心肌组织中ATF3/MAP2K3/p38 MAPK炎症信号通路，改善心肌组织中能量代谢紊乱，从而预防和治疗心肌梗死后心室重构，且组分配伍中药较单味组分中药呈现明显的协同增效作用。

2 中药复方及中成药

《素问·至真要大论篇》谓：“谨守病机，各问其属，有者求之，无者求之，虚者责之，盛者责之，必先五胜，疏其血气，令其调达，而致和平。”采用中药复方治疗胸痹，在谨守病机之余，还应根据脏腑虚实用药，在益气活血为根本治法的前提下，针对气虚血瘀兼夹痰浊、寒凝、气滞、血虚等证，兼用化痰、温阳、行气、滋阴之品阻断其病理演变[19-22]。笔者对不同功效的中药复方及中成药作用于心室重构的机制进行归类总结，主要涉及降低心脏负荷、抑制炎症反应、血流动力学、神经内分泌、氧化应激等方面，可作用于多个靶点，通过多种途径协同作用。

2.1 降低心脏负荷刺激 急性心肌梗死后心肌细胞受损，产生持续的机械负荷刺激，导致心脏收缩、舒张功能减退，心输出量减少，血流动力学障碍。中药复方可通过降低急性心肌梗死后心脏负荷刺激，达到抑制心肌细胞凋亡和肥大、改善心肌纤维化和心功能的作用。保元汤由黄芪、人参、甘草、肉桂组成，具有温阳、益气、补虚的功效。孟慧[23]从整体、离体两个层面研究该方抑制心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡及肥大等心室重构环节的药理机制。结果提示，保元汤能有效抑制心肌梗死导致的心肌损伤和梗死边缘区心肌细胞凋亡，抑制模型大鼠心室重构进而改善其心功能。结缔组织生长因子（CTGF）、TGF-β1是重要的促心肌纤维化因子，在心室重构进程中发挥了重要作用。温阳活血方（桂枝、茯苓、制附子、红参、黄芪、赤芍、三七末、丹参、郁金、葶苈子）能抑制心肌梗死模型大鼠心肌肥厚，改善心脏功能，作用机制可能与其抑制心肌组织CTGF、TGF-β1 mRNA的过度表达有关[24]。研究表明，与模型组比较，补肾活血方（黄精、丹参、菟丝子、红花、三七、黄芪、人参、益母草）干预后，心肌梗死大鼠舒张末期左心室内径、收缩末期左心室内径降低，左心室射血分数（LVEF）及左心室短轴缩短分数（LVFS）升高，BNP表达降低[25]。黄忠明[26]观察不同剂量益气活血组方（黄芪、丹参、川芎、当归）进行短期治疗对急性心肌梗死大鼠心室重构与心肌纤维化的影响，西药对照用药为卡维地洛。结果显示，实验组大鼠心室重构与心功能相关参数[LVEF、LVFS、左心室收缩期内径（LVIDS）]均显著改善，益气活血组方较卡维地洛更有利于改善急性心肌梗死大鼠心室重构，且短期治疗下，中、高剂量对急性心肌梗死后心室重构更具价值。骨桥蛋白（OPN）通过参与心肌纤维化和心室重构，与心力衰竭病情严重程度密切相关。孙晓宁等[27]的研究显示，益气活血中药（黄芪、三七、人参、益母草、丹参、葶苈子、红花）可能通过降低心肌组织中OPN表达水平，起到改善心室重构、提高心功能的作用。苏学旭等[28]采用芪蛭三七汤（黄芪、桂枝、水蛭、三七、冰片）干预心肌梗死大鼠，观察其对实验大鼠心室重构及心肌细胞凋亡的影响。结果显示，实验组LVEF、LVFS、心肌凋亡指数（AI）均优于模型组。

2.2 调节神经内分泌 心肌梗死后激活交感神经系统、心肌自分泌及旁分泌系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）等多种神经内分泌调节机制，是导致心室重构的主要原因。中药复方制剂可调节神经内分泌的过度激活，延缓心肌细胞肥大、凋亡。四逆汤可回阳救逆，主治心肌梗死、心力衰竭。Meta分析研究结果显示，四逆汤可显著降低慢性心力衰竭大鼠血浆中肾素、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及醛固酮水平，并显著抑制大鼠心肌梗死边缘区血管紧张素转换酶（ACE）和AngⅡ的1型受体蛋白及mRNA表达水平；表明四逆汤可以显著改善心肌梗死后慢性心力衰竭大鼠心功能，其具体作用机制与抑制RAAS活性密切相关[29]。李凯[30]的研究表明，温阳化饮法（茯苓、桂枝、白术、生甘草、葶苈子、大枣）能显著改善慢性心力衰竭大鼠心脏功能，防治心室重构，其机制与调节AngⅡ-NADPH氧化酶-ROS信号通路有关。赵新军等[31]自拟清热活血方（川芎、赤芍、降香、红花、丹参、黄芩、毛冬青）对心肌梗死模型大鼠进行干预，结果显示该方可提高模型大鼠生存率、抑制鸟氨酸脱羧酶（ODC）蛋白表达，增加亚精胺/精胺NI-乙酰基转移酶（SSAT）蛋白表达，减少心肌细胞内多胺生成，其抑制心肌纤维化、改善心室重构的作用机制与调节多胺和多胺相关蛋白通路有关。孔繁达等[32]在“心肾相关”理论的指导下，研究补肾活血方（黄精、丹参、菟丝子、红花、三七、黄芪、人参、益母草）改善心肌梗死后心力衰竭大鼠心室重构的作用及分子机制。结果显示，该方可通过Wnt/β-catenin信号通路（下调心肌组织中β-catenin、Dvl1、p-GSK3β蛋白表达及Mycm RNA的表达）而发挥抑制心肌肥大的作用，其提高实验大鼠心功能、改善心室结构的功效与赖诺普利的干预效果比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。心肌细胞凋亡及心室重构等信号通路均受到钙／钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）的调节。徐瑶等[33]针对补肾活血方对心肌梗死后心力衰竭大鼠CaMKⅡ的影响进行了实验研究，结果显示该方对心肌中CaMKⅡ的表达有明显抑制作用，可进一步延缓心室重构。益气强心煎剂方由黄芪、党参、红花、益母草、葶苈子、泽泻等组成，主治气虚血瘀兼水停证。宋筱靓等[34]的研究表明，该方能够有效调节慢性心力衰竭大鼠心肌纤维化发展，延缓左室重构，改善心功能，其机制可能与其调节血清AngⅡ浓度，抑制Ⅰ型胶原（collagenⅠ）与periostin蛋白表达相关。桃红四物汤是活血养血的代表方，现代药理学研究表明该方具有止痛、抗感染、改善微循环、抗动脉粥样硬化及调节免疫的作用[35-36]。李杏等[37]通过结扎大鼠冠状动脉构建心肌梗死后心室重构大鼠模型，予桃红四物汤低、中、高浓度进行干预，评估该方改善心肌梗死后心室重构的作用。结果显示桃红四物汤能够浓度依赖性地抑制心肌组织血管紧张素1型受体（AT1）蛋白的表达，提示桃红四物汤可能是通过抑制心肌AT1蛋白的异常表达发挥抗心肌梗死后心室重构的作用。研究显示，参草通脉颗粒（由丹参、人参、黄芪、红花、三七粉、益母草、茯苓、葶苈子等组成）[38]、桂参通脉胶囊[39]均通过抑制基质金属蛋白酶-1金属蛋白酶组织抑制因子-1（MMP-1）表达、上调TIMP-1表达，降低MMP-1/TIMP-1比值，延缓慢性心力衰竭发展，逆转心室重构。参草通脉颗粒还可通过抑制MMP-2，上调TIMP-2，促进ACE2的表达，从而对抗AngⅡ的作用，起到保护心肌，延缓心肌梗死的作用，其中高剂量疗效更为明显[40]。蒲参胶囊由蒲黄、何首乌、丹参、赤芍等药组成，具有活血化瘀、滋阴化浊的功效。谢方方等[41]的研究表明蒲参胶囊不同剂量均可下调心肌梗死模型大鼠血清乳酸脱氢酶同工酶（LDH-1）、内皮素（ET）、AngⅡ、Ⅲ型前胶原氨基端肽（PⅢP）、层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、肌酸激酶MB型同工酶（CK-MB）的含量及心肌组织SIRT3、PPARγ蛋白的表达，上调PPARγ蛋白的表达，提示其改善心室重构的作用机制可能与SIRT3/β-catenin/PPARγ信号通路有关。强心胶囊（由延胡索、炮附子、三七、红人参、丹参、黄芪、葶苈子、茯苓、白芍、焦白术等组成）依据温阳化饮、益气活血组方，研究表明，其对大鼠急性心肌梗死后左室重构有抑制作用，可显著改善大鼠心功能，抑制RAAS激活，降低心肌纤维化程度[42]。

2.3 抗氧化应激 急性心肌梗死发生后，心肌缺血、缺氧的应激使氧自由基的正常代谢失衡，抗氧化能力减弱，诱导心肌细胞凋亡，降低活性氧的产生是抑制急性心肌梗死后心室重构的有效措施。klotho蛋白是一种抗衰老蛋白，与氧化应激密切相关。孙增玉等[43]研究表明，补肾活血中药复方（菟丝子、黄精、丹参、红花、黄芪、人参、益母草、茯苓、葶苈子）可通过升高心肌组织klotho mRNA与蛋白表达，从而起到抑制或逆转心室重构的作用。益心泰以益气、活血、利水为法，由黄芪、丹参、红花、猪苓等组成，治疗慢性心力衰竭气虚血瘀水停证疗效显著[44]。孙涛等[45]研究益心泰对慢性心力衰竭大鼠心室重构的影响及作用机制，研究结果表明益心泰可能通过激活β-arrestin，进而抑制p-p38MAPK蛋白表达，从而在一定程度上干预了心室重构的进程。

2.4 抑制炎症反应 急性心肌梗死发生后，机体处于应激状态，激活体内炎症反应，产生大量炎症细胞因子。这些炎症细胞因子与心室重构密切相关，抗炎治疗可以改善心室重构。陈恒文等[46]的研究显示，清热活血涤痰组方的宣痹安痛方（丹参、黄连、半夏等）能够明显改善心梗后心室重构大鼠的心功能，其改善心功能作用机制与宣痹安痛方促进心室重构的炎症因子TNF-α下调，抑制IL-6，促进IL-10，抑制半胱氨酸蛋白酶（Caspase-3）和Caspase-9的表达等因素相关。研究显示，芪苈强心胶囊可降低心肌梗死大鼠TNF-α、IL-6水平及NF-κB、p-IκBα蛋白表达水平，提示芪苈强心胶囊可抑制心肌细胞炎症反应，延缓慢性心衰[47]。

2.5 调节心肌能量代谢 心力衰竭本质上是由于心肌能量不足造成基因表达异常而引起的一种超负荷性心肌病。中医学认为，心气不足、心阳亏虚是心力衰竭的基本病机，气虚则能量供应不足，心肌能量代谢紊乱，病理产物积聚于心肌壁，使心室发生代偿性改变，导致心室重构的发生。线粒体是参与机体能量供应中最重要的细胞器，故改善心肌线粒体能量代谢为心力衰竭的治疗带来了新的思路。方子寒等[48]从线粒体动力学和Wnt/β-catenin信号通路探讨益气活血方（黄芪、丹参、降香、三七）对慢性心力衰竭模型大鼠心室重构的干预作用及机制。结果显示，与模型组比较，益气活血组可减轻室壁增厚和心腔扩大，降低心肌间质胶原含量，上调Opa1的低表达，下调Drpl、LRP6、GSK-3β、β-catenin的高表达，改善线粒体能量代谢，效果优于或不劣于阳性对照（卡托普利）组。研究显示，缺氧损伤心肌微血管内皮细胞（CMECS）后，予芪苈强心超微粉干预，可上调缺氧诱导因子1α（HIF-1α），促进糖酵解，增加CMECS葡萄糖利用度和ATP含量，从而改善CMECS能量代谢[49]。

另外，临床治疗急性心肌梗死的常用中成药还包括通心络胶囊、益心泰丸、麝香保心丸等，均为强心保心类药物。以吴以岭教授创立的“脉络学说”为理论指导研制的通心络胶囊（人参、水蛭、全蝎、赤芍、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣、檀香、降香、乳香、酸枣仁、冰片）作为通络代表方药，在炎症因子浸润、神经内分泌系统激活、细胞凋亡及心肌再灌注损伤、无复流等各个环节均具有较好的改善作用，可减慢心室重构的进程[50]。网络药理学研究表明，益心泰成分治疗心力衰竭的潜在靶标关键节点131个，相关的KEGG通路有9条，包括细胞周期、黏着斑、Toll样受体信号通路、Gap连接、细胞凋亡、MAPK信号通路等；益心泰有效组分能降低心肌组织钙调神经磷酸酶（CaN）活性，改善心室重构，且高剂量疗效明显优于低剂量[51]。麝香保心丸是由人工麝香、人工牛黄、蟾酥、冰片、苏合香脂、肉桂、人参提取物组成，临床广泛应用于应用于心血管疾病的治疗，可改善急性心肌梗死后心室重构[52]。黎镇赐等[53]的研究进一步提示，microRNA-497是麝香保心丸改善急性心肌梗死后心室重构中的关键分子，这为急性心肌梗死后心室重构提供了新的研究方向。

3 讨 论

急性心肌梗死后心室重构的病理基础是正气亏虚，如《济生方》载：“体虚之人，寒气克之，气结在胸，郁而不散，故为胸痹”。近代医家任应秋指出：“由于心的功能首先是主阳气，其次是主血脉，因而发生病变，亦首先是阳气方面的亏虚，其次才是血脉方面有所损害”。本病多发于中老年人群，也表明其发生与年老体衰、正气不足有密切的关系。《金匮要略》载：“阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚也”，认为上焦阳气不足，中下焦阴邪内盛（气滞水停、寒饮上逆），而致胸痹心痛。现代中医学认为胸痹病因为寒邪内侵、饮食不节、情志内伤、肝肾亏虚，为本虚标实之证，本虚以气、血、阴、阳虚为主，标实为痰浊、血瘀、气滞、寒凝，气血阴阳不足，心脉失养，不荣则痛，气滞、血瘀、寒凝痹阻经脉，不通则痛；故治法强调通补，虚证以补为法，实证以通为法[54]。

笔者对中医药治疗心肌梗死后心室重构的作用机制研究文献进行了整理分析，通过分析可知：（1）目前大量基础研究已证实中药有效成分、中药复方、中成药均可以改善心肌梗死后心室重构的多个病理环节，且较单用西药更为安全有效；（2）具体的干预机制研究主要集中在降低心脏负荷、调节神经内分泌、氧化应激方面，炎症反应方面的研究较少，表明关于中医药治疗心肌梗死后心室重构作用机制的研究近年来已更多地进入到分子水平的分析；（3）中药复方、中成药多着眼于益气活血，这与气虚血瘀的基本病机相契合，为临床选方用药提供了一定依据。研究的不足之处：（1）对少数单味中药及其提取物有较深入的研究，中药复方和中成药成分复杂，多通过多靶点、多环节、多途径干预调控，缺乏对其中有效成分作用机制的研究，且药物间的相互作用难以阐明；（2）中医药理论为指导的机制研究较少，中医理论的指导作用尚需挖掘；（3）基因水平机制的研究较少。

综上，中医药治疗心肌梗死后心室重构的确切疗效从实验研究角度上有很大进展，学者们与现代病因学充分结合，从组织形态学、生物化学、分子生物学等方面探索了中医药治疗心肌梗死后心室重构的作用机制，在一定程度上揭示了中医药疗法在心肌梗死后心室重构治疗中的内在规律。期望从滋阴、祛痰、利水等多角度入手，筛选治疗心肌梗死后心室重构的有效药物，并结合最新的科学成果，从分子、基因水平针对主要发生环节进行研究，进一步探索中药防治本病的机制和途径，指导临床用药。