中药何首乌肝损伤与合理用药

孙萌，江振洲，俞沁玮，张陆勇

药源性肝损伤是由药物或其代谢产物诱发的肝脏损伤，是药物严重不良反应之一，中药诱发的肝损伤约占药源性肝损伤的1/3。中药何首乌为蓼科植物何首乌的干燥块根，主要被用于生发乌发、强壮筋骨、解毒去疟及补肝肾，同时还被报道具有抗氧化应激、抗炎、改善血脂及抗衰老等功效[1]，在脱发、白发、心血管疾病、皮肤疾病等治疗中起重要作用。但近年来何首乌诱发的肝损伤引起广泛关注，中国国家药品监督管理局曾提示何首乌诱发肝损伤的风险并要求修改首乌丸、首乌片等口服制剂说明书的不良反应及禁忌部分，美国、韩国及日本等国也有文献报道何首乌诱发肝损伤。本文基于已有的临床病例报道和临床前毒理学的相关研究对何首乌肝损伤加以总结，并提出何首乌临床合理用药的相关建议。

1 何首乌肝损伤概况

1.1 肝损伤特征 临床上何首乌肝损伤表现主要包括黄疸、厌食、恶心、腹泻、瘙痒及疲乏，肝生化指标如碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转移酶(GGT)、总胆红素(TBIL)等升高，病理报告显示肝脏炎性细胞浸润、脂肪变性、肝细胞及毛细胆管内淤胆[2]，其在病理分型上多为淤胆型肝炎和急性肝炎，少见慢性肝炎。目前临床诊断多采用排除诊断法，尚无特异性临床诊断标志物，这也是目前中药肝损伤相关研究面临的挑战之一。何首乌肝损伤患者年龄分布8～93岁，中位年龄47岁[3]，多数患者停药可恢复，少数患者发展为肝纤维化，本身患有慢性肝脏疾病的患者预后效果较差[4]。患者临床使用剂量跨度较大，少则1 g/d，多则100 g/d，用药时长少则数天，多则3个月，大部分在连续服用1个月时诱发肝损伤。这显示何首乌肝损伤与服用剂量、时间并无明显的“剂量—时间—肝损”关系，因此目前多认为其诱发的肝损伤属特异质肝损伤。即便如此，临床上超剂量、长时间服用依然可诱发肝损伤，临床报告显示约有20%的患者服用剂量超过药品说明书或药典规定的范围，少则1.25倍，多则16.67倍[3]。

临床前的毒理学研究显示，在正常动物上给予临床等剂量的何首乌并未导致明显的肝损伤，但在尾静脉注射脂多糖(LPS)2.8 mg/kg诱导的特异质肝损伤大鼠模型上，何首乌更容易升高肝生化酶水平并造成肝脏炎性反应、肝细胞坏死。李春雨等[5]对大鼠单次灌胃18.9～75.6 g/kg何首乌醇提物未造成明显肝损伤，而在LPS易感模型上，单次灌胃2.16 g/kg的何首乌醇提物即显著升高ALT、AST水平，诱发肝脏损伤。此外，部分临床前毒理学研究发现，何首乌可导致肝脏胆汁酸蓄积，Jiang等[6]对大鼠连续灌胃1～20 g/kg的何首乌醇提物90 d显著升高血清ALP、AST、总胆汁酸(TBA)、TBIL及肝脏TBA的水平，PCR检测显示肝脏中胆汁酸合成关键基因胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)mRNA表达上调，这说明何首乌导致大鼠肝脏胆汁酸的蓄积。Kang等[7]在大鼠肝原代细胞上发现何首乌中的蒽醌类成分大黄素、大黄酸、大黄酚可显著抑制胆酸盐外排转运蛋白(BSEP)和多药耐药相关转运蛋白2(MRP2)的表达，抑制胆汁外排，使肝细胞中胆汁酸蓄积引发肝损伤，这与临床上患者病理报告多为淤胆型肝炎有一定相似性。

1.2 肝损伤部位及成分分析

1.2.1 肝损伤部位分析：提取溶剂对何首乌肝损伤的影响是研究者的关注点之一，Lv等[8]报道在L02细胞上100～400 μg/ml的何首乌醇提物作用24 h显著抑制细胞增殖，而同等剂量的水提物则不影响细胞增殖。体内相关毒理学实验表明，大鼠灌胃何首乌醇提物(20 g/kg，6周)可显著升高血中ALT、AST、ALP、TBA的水平并造成肝脏炎性细胞浸润、脂肪变性[9]。尽管单独灌胃何首乌水提物(40 g/kg，60 d)也导致肝脏出现轻度炎性细胞浸润及脂变，但与单给何首乌醇提物所致肝损伤相比，单给水提物所致肝损伤表型较弱，对血中转氨酶水平无明显影响[10]。由此可见何首乌醇提物毒性大于水提物。另外，马喆等[11]用HepG2细胞观察二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇及水等不同极性溶剂提取部位的肝毒性，实验结果显示1 000 μg/ml的乙酸乙酯及二氯甲烷提取部位可显著抑制细胞增殖，水提部位组则与对照组无明显差别。因此，极性较弱的溶剂提取部位毒性相对较大，这为进一步研究其肝损伤成分提供基础。

1.2.2 引起肝损伤成分分析：何首乌的成分主要包括蒽醌类、二苯乙烯苷类、磷脂类、黄酮类等[1]，蒽醌类与二苯乙烯苷类是中国药典中何首乌的质控成分，过去的研究多集中在蒽醌类与何首乌肝损伤的关系。在L02细胞上50 μm大黄素作用48 h抑制线粒体呼吸链复合体I活性、下调caspase-8,caspase-3及Bax蛋白表达、降低线粒体膜电位，这说明大黄素破坏线粒体功能并诱导细胞凋亡[12]。除大黄素外，其他蒽醌类成分也被报道与何首乌肝损伤有关，包括大黄酸、大黄酚、大黄素甲醚及芦荟大黄素等。全云云等[13]用肝脏荧光转基因的斑马鱼为模型筛选何首乌中的肝损伤成分，实验结果提示芦荟大黄素和芦荟大黄素-8-O-葡萄糖苷能显著升高斑马鱼肝中ALT、AST水平并造成肝细胞大片坏死及细胞形态改变。近年来，二苯乙烯苷在何首乌肝损伤中的作用也引起研究者的关注，何首乌炮制后毒性降低且二苯乙烯苷占比下降，提示二苯乙烯苷可能也是何首乌肝损伤成分之一。在尾静脉注射2.8 mg/kg LPS易感大鼠模型上，灌胃50 mg/kg顺式二苯乙烯苷显著升高血浆ALT、AST水平并导致肝脏炎性细胞浸润、肝细胞凋亡[14]。此外，胡锡琴等[15]提出何首乌中鞣质在4.4 g/kg(灌胃)时也可损伤大鼠肝脏。

2 何首乌合理用药

临床报道显示，患者使用含何首乌药物主要包括用于生发乌发的精乌胶囊及养血生发胶囊，用于治疗心血管疾病的心元胶囊，用于治疗皮肤病的润燥止痒胶囊等[2-3]。患者服药方式除传统的中成药、中药汤剂外，还包括部分患者自发用药，如泡酒、煮茶及打粉冲服等[3]。鉴于已有的何首乌肝损伤临床病例报道，本文提出以下合理用药建议。

2.1 部分慢性疾病患者及特异体质者慎用 临床病例显示，何首乌肝损伤多属于特异质肝损伤，有学者提出其肝损伤机制与机体免疫状态有关(“三因致毒”假说)，处于免疫活化状态的机体对何首乌中的易感物质敏感性增强从而诱发肝损伤。大鼠单独灌胃1.08～2.16 g/kg的何首乌醇提物未导致明显肝损伤，而在LPS易感模型上，灌胃同等剂量的醇提物则显著升高血清ALT、AST水平并诱发肝脏炎性反应及肝细胞肿胀坏死[5]。伴有自身免疫紊乱的患者如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病等患者应慎用何首乌制剂。患有慢性肝脏疾病(尤其是酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝)的患者也应慎重服用何首乌制剂，该类患者在停用何首乌制剂后预后效果较差[4]。除此之外，部分特异体质者要慎用何首乌制剂，一项研究表明何首乌肝损伤患者体内CYP1A2*1C基因突变明显高于健康志愿者[16]。最近的一项研究发现人白细胞抗原等位基因HLA-B*35:01是何首乌肝损伤的易感基因[17]。因此，在何首乌的临床使用过程中应综合考虑机体的免疫状态、机体慢性肝病史及基因多态性等因素。

2.2 合理配伍 临床报道显示，部分患者将何首乌制剂与其他西药或中药联合使用[3]，因此何首乌的临床合理配伍应得到重视。多部古籍记载何首乌忌与天雄、乌头、附子、仙茅、姜桂等药材合用，忌与猪、羊血、萝卜、葱、蒜、无鳞鱼等食材合用，忌与铁器合用[18]。相关临床前毒理学研究显示在小鼠上二苯乙烯苷200～800 mg/kg(灌胃)和对乙酰氨基酚200 mg/kg(灌胃)联用显著升高血清ALT、AST水平并导致肝细胞大面积坏死，而单独灌胃同等剂量的二苯乙烯苷未造成明显肝损伤[19]。因此，患者在服用何首乌时勿任意与其他中药或西药联合使用，且要遵照医嘱并密切监测肝生化酶水平。在何首乌配伍减毒方面，庞晶瑶等[20]在肝窦内皮细胞上发现何首乌与茯苓配伍减毒效果最佳，甘草次之。目前何首乌的配伍对肝损伤的研究还处于初期阶段，有待进一步研究。

2.3 规范用药、对症用药 临床研究显示，单用何首乌诱发肝损伤的患者中有20%使用剂量超过药品说明书或药典规定的剂量范围[3]。2015版中国药典规定生首乌每天用量不得超过1.5 g，制首乌不得超过3.0 g，患者应在该剂量或药品说明书剂量范围内使用。此外，部分患者自我服用何首乌，服用方式包括泡酒、煮茶、打粉等，而有研究表明，何首乌粉状规格毒性大于块状[21]，鉴于何首乌醇提物毒性较大，因此在使用何首乌时应减少泡酒及打粉冲服方式并密切监测肝损伤风险。对症用药对发挥中药功效、减少严重不良反应至关重要。何首乌的传统用途之一为肾阴虚症，但若将其用于治疗肾阳虚就会有诱发肝损伤的风险。王丽平等[22]考察了何首乌及其炮制品对肾阴虚、肾阳虚模型大鼠的作用，结果显示12 g/kg的制首乌对肾阴虚大鼠无明显肝损伤，而对肾阳虚大鼠则显著升高肝生化酶水平，表现出肝损伤，这说明在何首乌的临床使用过程中对症用药的重要性。

2.4 鉴别药材真伪 何首乌作为中国的名贵中药之一，市场上何首乌质量参差不齐，甚至不乏假冒伪劣产品。何首乌在中国多地均有种植，如广西、广东、四川、贵州等地，不同地理区域的何首乌其主要成分二苯乙烯苷类、游离型及结合型蒽醌含量存在差异[23]。因此，何首乌在临床使用过程中要注重选用道地药材，并通过正规渠道购买相关药材。

3 小 结

近年来，随着对何首乌肝损伤的广泛关注，对其肝损伤的相关研究也取得了一定进展。已有研究表明，何首乌肝损伤多属于特异质肝损伤，本身存在免疫紊乱、慢性肝脏疾病的患者及特异体质者应慎用何首乌。极性较弱溶剂提取何首乌毒性较大，与何首乌肝损伤关联性较强的成分主要包括蒽醌类、二苯乙烯苷类和鞣质类。在临床使用时要综合考量机体免疫状态、机体慢性肝病史及基因多态性，同时还要对症用药、合理配伍，何首乌勿任意与铁器、天雄、乌头、附子、仙茅、姜桂、猪、羊血、萝卜、葱、蒜、无鳞鱼及对乙酰氨基酚合用，与茯苓、甘草配伍减毒效果较好。此外，在何首乌的临床应用过程中还应密切监测肝功能相关指标。