卡马西平片致猩红热样皮疹、肝肾功能损伤1例

蒋艳琼，刘晓霞

患者，女，52岁。因“三叉神经痛”于2019年6月10日开始服用卡马西平片100 mg每天1次；甲钴胺片500 mg每天3次。服药第1天患者出现眩晕症状，自行将卡马西平片减至半片(50 mg),甲钴胺片服用剂量不变，诉镇痛效果不佳，又自行加至3/4片(75 mg)每天1次，调整用药后患者镇痛效果较好且无眩晕症状，之后按此方案一直服用。7月1日，患者用药20 d后面部、躯干、四肢出现弥漫性红斑，接连成片，起初以面部为主，伴明显瘙痒，门诊皮肤科给予盐酸西替利嗪口服液10 ml每天1次，治疗效果不佳，7月7日患者皮疹进一步扩散，面部皮肤出现水肿伴脱屑，患者至急诊科就诊，以“过敏”收住入院。患者平素健康状况较好，否认肝炎、肾病病史，否认药物、食物过敏史，否认皮肤病史。入院查体：T 37.4 ℃，P 76次/min，R 19次/min，BP 100/56 mmHg。神志清，皮肤色泽潮红，全身弥漫性红斑，密集对称分布，面部皮肤水肿、脱屑，伴瘙痒。听诊双肺呼吸音清，双肺未闻及干啰音，心率齐，未触及心包摩擦感，未及压痛、反跳痛，肝、脾、肾未触及，双肾区无叩痛。实验室检查：肌酐115 μmol/L↑，血清胱抑素1.4 mg/L↑,估算肾小球滤过率50 ml/(min·1.73 m2)↓，血清天冬氨酸氨基转移酶78 U/L↑，乳酸脱氢酶798 U/L↑，血清ɑ羟基丁酸脱氢酶594 U/L↑，血清丙氨酸氨基转移酶134 U/L↑，天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶0.6↓，血清碱性磷酸酶192 U/L↑，血清γ-谷氨酰基转移酶450 U/L↑。疑为卡马西平片引起药疹(猩红热样皮疹)和急性肝肾功能损伤，嘱患者停用卡马西平片，给予静脉滴注注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg(溶于5%葡萄糖注射液250 ml)每天1次，静脉滴注维生素C注射液2 g+葡萄糖酸钙注射液1 g(溶于5%葡萄糖注射液250 ml)每天1次，口服氯雷他定片10 mg每天1次，外用布地奈德乳膏7.5 mg每天2次，静脉滴注注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯75 mg(溶于0.9%氯化钠注射液100 ml)每天1次，嘱患者多喝水，密切监测患者病情。7月9日上午患者自诉皮肤瘙痒减轻，面部水肿好转，全身红斑较前减少，下午患者面部出现三叉神经痛，自行再次口服卡马西平片0.1 g，当天晚上皮疹，瘙痒加重，告知医师，医师嘱切勿再次口服卡马西平片。7月13日复查血生化，肌酐52 μmol/L，估算肾小球滤过率104 ml/(min·1.73m2)，肾功能恢复正常，血清天冬氨酸氨基转移酶37 U/L，血清丙氨酸氨基转移酶72 U/L，肝功能趋于正常。查体全身皮肤红斑消退，颜色逐渐恢复正常肤色，面部皮肤消肿，糠状脱屑减轻。经过1周治疗后，患者要求出院，出院带药，甲泼尼龙片16 mg每天1次(按医嘱减量服用)，甲钴铵片500 mg每天3次，氯雷他定片10mg每天1次，复合维生素B片1片。

讨 论卡马西平为抗惊厥药和抗癫痫药，临床上广泛用于治疗各种癫痫、神经痛、躁狂—抑郁症、精神分裂症和中枢性部分性尿崩症等疾病，通过作用于γ-氨基丁酸(GABA)受体，并调节钙通道，而产生镇痛作用，是治疗三叉神经痛的首选药物[1]。其临床常见药品不良反应(ADR)包括皮肤及其附件损害、神经系统损害、血液系统损害等，其中以皮肤及其附件损害最常见。该药引起的严重ADR如重症药疹、多脏器损害等，可威胁患者生命[2-3]。

根据国家药品不良反应监测中心药品不良反应因果关系评价方法：(1)本例患者既往身体健康，无药物、食物过敏史，无肝炎、肾病病史，可排除病理性因素。(2)患者服药20 d后出现皮疹，入院后查生化提示肝肾功能损伤，临床考虑为药物引起的药疹和肝肾功能损伤，停用卡马西平，对症治疗后患者皮肤反应逐渐消失，生化指标趋于正常，患者住院期间再次服用该药，皮疹、瘙痒加重，两者之间具有时间相关性。(3)并用药品甲钴胺片，经查阅说明书[4],甲钴胺少见皮疹，且无肝肾功能损伤不良反应报道，两药合用无相互作用。停用卡马西平片，整个病程中患者未停用甲钴铵片，未再发生类似反应。因此排除甲钴铵本身和与卡马西平的相互作用引起的皮疹和肝肾功能损伤。根据药品不良反应/事件关联性评价原则[5]，判断结果为“很可能”,且该ADR导致患者住院，故判定为严重ADR。

查阅文献[6-7]发现卡马西平的ADR主要集中在皮肤及其附件损害、神经系统损害、血液系统损害等,其中报道最多的为重症药疹(中毒性大疱表皮松解型药疹、剥脱性皮炎、多形红斑型药疹)，肝功能损伤也有报道，但肾功能损害罕见国内报道。本例患者同时出现猩红热样皮疹、肝功能、肾功能损伤。卡马西平在肝脏中通过CYP3A4酶催化代谢成各种代谢产物，芳羟氧化物被肝脏产生的环氧化物水解酶水解后由肾脏排出，因此发生的ADR中一般伴有不同程度的肝肾损伤，故服药期间需定期监测肝肾功能。卡马西平致皮肤损伤可能与遗传因素导致的药物代谢能力改变有关，研究显示与患者体内携带(HLA)B*1502等位基因的突变存在很大的相关性，且具有种族差异性[8]，在亚裔国家更容易发生，所以在使用卡马西平前进行基因检测，可能会避免药物所致皮肤ADR[9-10]。

为减少卡马西平引起的ADR，临床医师应严格掌握适应证，加强临床用药监护；有过敏史的患者禁用；用药期间注意肝功能、肾功能的监测。其次，药师、临床医师做好患者用药教育，使用过程中一旦出现皮疹，应立即停药，避免发展成严重皮肤损害。