草酸艾司西酞普兰致5-羟色胺综合征1例

陈硕，黄珊，黄爱文（.联勤保障部队第九〇〇医院临床药学科，福州 350025；2.联勤保障部队三亚康复疗养中心供应管理科，海南 三亚 572023）

1 临床资料

患者，女，62 岁，因“反复一过性意识障碍12 d”，于2020年5月18日入住本院。5月6日，患者无明显诱因出现“一过性意识不清”，表现为向后倾倒，人事不知，持续5～10 min 自行醒转。5月13日无明显诱因再次出现“一过性意识不清”2 次，症状大致同前，就诊当地医院给予“静脉输注复方氨基酸注射液”后症状无改善，遂于本院就诊。既往帕金森病3年余，规律服用多巴丝肼片125 mg tid、吡贝地尔缓释片50 mg tid、盐酸司来吉兰5 mg qd，无食物和药物过敏史。

入院体格检查：体温36.5 ℃，脉搏92次·min－1，呼吸18 次·min－1；三位血压示卧位112/66 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa），坐位81/47 mmHg，站位62/45 mmHg。神经系统查体示神志清楚，面具面容，表情呆滞；行动迟缓，偶见静止性震颤，右侧肢体肌张力增高；余神经查体未见异常。实验室检查、心电图、心脏彩超未见明显异常；头部彩超提示黑质回声增强；头颅磁共振提示双侧纹状体部分感兴趣区代谢物波峰下面积比值减低。诊断：① 帕金森病；② 体位性低血压。患者入院后诉有头部昏沉感、口干、失眠等不适，查焦虑抑郁相关评分示HAMD抑郁量表32分、HAMA 焦虑量表30分。患者帕金森病Ⅱ期（Hoehn-Yahr），运动症状不明显但非运动症状焦虑抑郁较为严重，入院后诉有头部昏沉感、口干、失眠等不适，医师考虑由司来吉兰引起，且怀疑患者晕厥的原因是使用多种抗帕金森药物导致的体位性低血压，予以调整帕金森病药物为多巴丝肼片125 mg tid、吡贝地尔缓释片50 mg tid，并加用草酸艾司西酞普兰10 mg qd 抗焦虑抑郁。5月20日9：00 左右，患者首次服用草酸艾司西酞普兰10 mg（商品名：百洛特，生产企业：四川科伦药业有限公司，规格：10 mg/14 片，批号：D190737E11），用药2 h 后，出现四肢僵直伴阵挛（未出现眼球震颤）、大汗淋漓、呼吸急促，测血压164/84 mmHg，心率110次·min－1，呼吸29 次·min－1，体温36.9 ℃。血气分析示氧分压131 mmHg、二氧化碳总量53.8 mmol·L－1。考虑草酸艾司西酞普兰引起5-羟色胺综合征（SS），立即给予吸氧并静脉推注地西泮注射液5 mg，症状持续30 min 后缓解。当即停用草酸艾司西酞普兰，随后治疗期间患者体位性低血压明显好转，情绪显著改善故未再给予抗焦虑抑郁治疗，患者住院治疗期间未再出现肢体僵直阵挛等相关症状。

2 讨论

2.1 不良反应相关性分析

根据药物不良反应关联性评价[1]：

① 时间相关性：本案例患者发生不良反应时间为首次服用草酸艾司西酞普兰后2 h；② 不良反应符合已知的类型：该患者出现的临床症状与说明书中提及的5-羟色胺综合征症状高度符合；③ 停药后症状缓解：不良反应发生后停用草酸艾司西酞普兰，住院期间未再出现上述症状；④ 无法用其他原因解释：患者的病情进展或其他治疗方案等影响无法解释此不良反应。故可认为本案例不良反应评价结果属于很可能，因此高度怀疑该患者出现的不良反应由草酸艾司西酞普兰导致。

2.2 5-羟色胺综合征诊断与治疗

目前诊断5-羟色胺综合征常用的标准是Hunter 5-羟色胺（5-羟色胺）毒性标准（HSTC），即过去的5 周内服用过5-羟色胺能药物，且有以下症状中的任意一条：① 震颤，反射亢进；②自发阵挛；③ 肌肉僵直，体温＞38℃，眼球震颤或诱导阵挛；④ 眼球震颤，易激惹或者出汗；⑤ 诱导阵挛，易激惹或出汗[2]。患者加用草酸艾司西酞普兰2 h 后，出现②和部分③、④体征，符合HSTC 标准。5-羟色胺综合征治疗方案包括停用影响5-羟色胺能的药物、对症支持治疗、必要时给予5-羟色胺受体拮抗剂等[3]。本案例患者发生5-羟色胺综合征后给予静脉推注地西泮注射液5 mg、吸氧等对症治疗，症状持续30 min 后好转，停止使用草酸艾司西酞普兰后上述症状未再发生。

2.3 5-羟色胺综合征发生机制

5-羟色胺综合征是5-羟色胺大量蓄积导致中枢5-羟色胺能系统过度兴奋而出现的恶性综合征。任何可导致中枢5-羟色胺能神经传递增加的药物或联合使用单胺氧化酶抑制剂，均是引起5-羟色胺综合征的潜在风险。草酸艾司西酞普兰是高选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），可选择性地抑制中枢神经系统5-羟色胺的再摄取，延长和增强5-羟色胺的作用。此外，由于其通过CYP3A4、CYP2C19 和CYP2D6 代谢，对于上述3 种基因型突变及高龄的患者，均有可能引起血药浓度增加，促成5-羟色胺综合征的发生[4-5]。抗帕金森药物盐酸司来吉兰属于不可逆性、选择性（B 型）单胺氧化酶抑制剂（MAO），虽然该药物属于选择性MAO-B，可谨慎与SSRI 联合使用，但有文献报道足够剂量的MAO-B 抑制剂会失去选择性，影响5-羟色胺代谢导致体内5-羟色胺的浓度增加[6]。此外盐酸司来吉兰的代谢产物安非他敏和甲基苯丙胺还可干扰神经递质的摄取，增强5-羟色胺的释放。即使停止使用盐酸司来吉兰，在2 周内若联合SSRI 类药物仍可导致毒性反应，Stockley 等[7]研究也不建议联合使用或前后不间断使用。该患者年龄62 岁，长期规律使用盐酸司来吉兰，入院停药仅1 d 即使用草酸艾司西酞普兰，患者体内的盐酸司来吉兰可能仍存在较强的药效作用，此时加用SSRI 极大地增加了5-羟色胺综合征发生的风险，导致不良反应的发生。

3 结论

本案例提示临床医师对于MAO-B 和SSRI 类药物，治疗方案上尽量的使用单药治疗，若确定联合使用需警惕5-羟色胺综合征发生，且SSRI应从最小剂量开始加用。对于同一患者MAO-B和SSRI 的序贯治疗，必须间隔足够长的洗脱期。