广西地中海贫血防治工作成就与展望

李友琼，黎君君

血红蛋白病是由于基因突变使得珠蛋白肽链分子结构或合成量异常引起的一组疾病，前者称为异常血红蛋白病，后者称地中海贫血(简称地贫)[1]。血红蛋白病是世界上最常见的常染色体隐性遗传病，主要分布在全球疟疾高发的热带和亚热带地区[1-2]。在中国，主要见于长江以南地区，特别是广西、广东、云南[3-5]。本文回顾自20世纪50年代开展血红蛋白病防治以来，广西各项地贫防治工作的概况、经验、取得的成就以及展望。

1 广西血红蛋白病防治的历史概况

广西血红蛋白病的研究开始于1957年，至今已经超过60年[6]。最早开展工作的单位主要有广西医科大学(原广西医学院)、广西壮族自治区人民医院、解放军923医院(原解放军303医院)和右江民族医学院等高校和医院。在1961年8月，首次发现我国第1例Hb E复合地贫；1981年，首次报道了我国的第1例Hb Bart′s水肿胎儿综合征[6]。除此之外，也报道了一些世界上首例异常血红蛋白，如Hb Wuming(血红蛋白武鸣)、Hb Duan(血红蛋白都安)、Hb Yulin(血红蛋白玉林)和Hb Nanning(血红蛋白南宁)[6-7]。

1964年，广西医科大学与天津、湖南、上海的高校合作，在国内首次对少数民族地区广西武鸣县进行大人群的血红蛋白病调查，掌握了壮族人群的流行病学数据[7]。特别是，1978年由广西医科大学牵头成立“全国血红蛋白病协作组”，以梁徐教授为首的广西医科大学血红蛋白研究小组任全国组长，带动全国开展血红蛋白病的研究和临床工作。期间有21个省、自治区、直辖市的51个单位参加，完成了我国首个百万人群的血红蛋白病普查工作，取得了丰硕的成果[6]。这显示了当时广西的血红蛋白病防治工作处于全国的前列。

2 广西地贫的流行病学概况

20世纪80年代进行的百万人群血红蛋白病筛查，结果提示广西β-地贫基因携带率为3.00%～5.18%，南宁地区α-地贫基因携带率为14.95%，高于其他省市[6]。受制于当时的检测技术，当时的人群携带率检出有一定的偏差。到了2000年后，随着新的检测技术应用，南宁地区人群的α-地贫基因携带率为17.33%，β-地贫基因携带率为7.97%[8]；柳州地区人群的地贫发生率调查显示，α-地贫基因携带率为11.19%，β-地贫基因携带率为6.78%[9]；崇左地区人群的α-地贫基因携带率为19.87%，β-地贫基因携带率为4.56%，其中壮族人群的地贫基因携带率为26.34%，汉族人群的地贫基因携带率为19.52%[10]；百色地区人群的α-地贫基因携带率为15.35%，β-地贫基因携带率为6.64%，α-地贫复合β-地贫2.08%[11]；玉林地区人群的α-地贫基因携带率为12.51%，β-地贫基因携带率为5.11%，α-地贫复合β-地贫1.47%[12]。从上述数据可以看到，南宁、崇左和百色地区人群的地贫携带率较高，广西其他地市的携带率数据报道较少或尚无数据。

2007年由南方医科大学徐湘民教授团队采用整群抽样的方法，调查了南宁、贺州、玉林、防城港、柳州、百色六个地区的广西人群，α-地贫基因携带率为17.41%，β-地贫基因携带率为6.37%。同时对广西三大民族进行了统计分析，汉族、壮族、瑶族α-地贫和β-地贫基因携带率分别是15.88%、19.60%、20.66%和6.39%、6.81%、5.08%，提示了壮族、瑶族人群的地贫基因携带率较汉族人群高。在检出的基因突变类型中，α-地贫以--SEA/最高(44.50%)，其次为-α3.7/(27.16%)和-α4.2/(9.32%)；β-地贫以CD41-42(-CTTT)最高(42.55%)，其次为CD17(A-T)(24.39%)和IVS-Ⅱ-654(C->T)(8.94%)[3]。这项研究比较客观地调查了广西人群的地贫基因携带率，为广西政府开展地贫防控计划提供了有力的参考数据。

3 国家和政府对广西地贫防治工作的惠民政策和支持情况

3.1地贫筛查、基因诊断及产前诊断 前期进行的地贫流行病学调查显示，广西是全国地贫基因携带率最高的地区，这引起了广西政府部门的重视，从而在2010年启动了《广西壮族自治区地中海贫血防治计划》。这是广西在全区范围内首次实施大人群的地贫防治计划，正式拉开了地贫攻坚战。配套的财政支持政策有“六补”政策，与地贫相关的有：对结婚登记青年男女每对给予160元免费婚前医学检查；在国家每对夫妇补助192元的基础上，广西另外为每对农村户籍育龄夫妇再补助108元；对农村户籍的夫妇在进行地贫基因诊断和产前诊断时，分别给予800元/对和1 300元/例补助。

随着广西政府2018年印发《广西严重类型地中海贫血胎儿零出生计划实施方案》，享受补助的人群由广西农村户籍拓展为广西城镇、农村户籍全覆盖。到2019年，广西政府印发《广西地中海贫血防治三年行动计划(2019-2021年)》，将补助人群再次拓展到夫妇双方或一方即可享受免补政策，同时提出了“五项免费技术服务”，即孕前夫妇免费地贫初筛、初筛阳性夫妇免费复筛、双阳夫妇免费基因诊断、高风险孕妇免费产前诊断、重症地贫胎儿免费医学干预，为此政府每年安排3 000万元的补助经费。

3.2地贫输血与移植治疗 在做好地贫筛查、基因诊断及产前诊断，有效阻止重症地贫患儿出生的同时，广西政府同样重视和关心已出生地贫患者的治疗情况。2017年由广西红十字会发起的广西红十字天使计划“关爱生命”地贫救助基金，针对广西户籍14周岁(含14周岁)以下儿童造血干细胞移植治疗进行补助，最高补助可达10万元。第二年即2018年12月，广西壮族自治区人民政府与中国红十字会总会、国家卫生健康委员会共同签署了《广西重型地中海贫血患者救助行动框架协议》，在中国红十字基金会设立专项救助基金，支持广西重型地贫患儿开展造血干细胞移植治疗。该项目启动后受到社会广泛关注，实施3年来共募集善款近千万元，已资助184例广西籍重型地贫患儿进行造血干细胞移植。2019年，广西获得国家支持地贫防治能力建设资金5亿元，其中部分用于移植仓的建设，以提高广西地贫移植治疗的容量和能力，广西地贫患儿获得了更多的治疗选择和希望。

对于进行输血治疗的患儿，血源就是生命的保障。广西壮族自治区血液中心和南宁中心血站对地贫患儿血液申请开启绿色通道，以保证患儿得到及时的治疗。2011年开始，广西将输血费用纳入医保报销范围，去铁药同样给予报销补助，减轻患儿家庭的经济负担。2021年6月9日，自治区医保局、自治区财政厅、自治区卫生健康委和自治区民政厅联合印发《关于做好地中海贫血患者医疗救助工作的通知》，明确在参保年度内，各类救助对象与治疗地贫有关的医疗费用合并计入年度救助限额，最高年度救助限额在原有基础上统一提高到10万元。

4 广西地贫防治体系建设情况

4.1建立完善的自治区-市-县联合防治网络 按照地贫防治工作与免费婚检工作相结合的原则，充分利用县计生中心和妇幼保健院建立地贫初筛实验室，打造了101个“一站式”婚育综合服务平台，形成了最基础的地贫防控筛查网络。按照规划在每一个地级市，以市妇幼保健院为平台建立一所市级地贫产前诊断分中心，最终广西建立起13所地贫产前诊断分中心；在首府南宁，建立广西壮族自治区人民医院、广西壮族自治区妇幼保健院和广西医科大学第一附属医院3所省级地贫产前诊断中心。通过建立县、市、自治区防控网络，实现技术合作、孕妇转诊，有力保障地贫筛查、基因诊断和产前诊断工作的稳步推进。

2020年6月，广西卫生健康委员会公布了205家地贫就诊定点医院。205家医院覆盖了县级、市级、省级医院，建立起地贫治疗的三级网络，方便了地贫患儿的就诊，减轻了地贫患儿家庭的经济负担。

4.2建立便利的信息化管理平台 2016年2月1日，全区统一使用《桂妇儿健康服务信息管理系统》(简称桂妇儿系统)，对全区入库人员开放查询功能。该系统涵盖了婚前检查、孕前检查、产前检查、儿童保健等方面内容，所有与地贫相关的检测结果均输入系统中，即从夫妻双方进行婚检地贫筛查时开始，就被精准追踪管理，区内无论在哪家医院就诊，都不需要因为检测报告单丢失或遗漏而重复检测，大大方便了临床工作和地贫基因携带者的管理。依托该系统，广西已经建立起全区的地贫基因数据库和地贫患儿数据库，走在全国其他地贫高发省市的前列。

另外，广西的桂妇儿系统与国家监测系统已实现部分数据的交互，有望最终实现两个系统所有监测数据的实时或准实时交互，这样就减轻了国家级妇幼卫生监测点监测人员的工作负担，避免基层填报人员同一数据重复采集和多系统录入，提高了监测数据的及时性和准确性。

4.3搭建高水平的研究和管理平台 为了统一管理全区地贫防控相关各项工作，广西在2016年成立了出生缺陷防治研究所和2019年成立了出生缺陷管理中心，负责地贫的基础研究、筛查与诊断技术规范与新技术开发、人才培训、数据管理等工作。通过地贫防治的成功经验，复制到其他出生缺陷疾病，以提高广西出生人口素质，减少缺陷儿的出生。

2017年，广西医科大学挂牌“中国医学科学院地中海贫血防治研究重点实验室”；2020年，广西医科大学获批国家卫生健康委地中海贫血防治重点实验室(共建)。2021年，广西医科大学附属第一医院获得国家血液系统疾病临床医学研究中心广西分中心授牌。与国内重点院校合作，开展地贫创新性研究、培养地贫科研人才队伍，迅速提高了广西地贫科学研究水平。

4.4加强地贫防治人才队伍建设 2010年广西开始实施防治计划时就明确提出，要对地贫防治专业技术骨干进行分级培训和进修，用6年时间培训1.2万人，送1 800人进修学习。通过举办不同形式培训班的方式使各专业的医务人员了解地贫知识，提高防控意识。通过“全区妇幼卫生紧缺人才培训项目”开设《广西地中海贫血筛查和诊断技术人员》进修项目(简称地贫专项)，委托南方医科大学遗传学教研室举办培训班培训各中心技术骨干，并由广西地贫产前诊断中心对各分中心技术人员进行全员培训。拟开展造血干细胞移植的医院，由广西医科大学第一附属医院负责对医护人员和实验室人员进行培训。从宣教、筛查、基因诊断到治疗，对人员的培训贯穿整个流程，建立起高素质的地贫防治人才队伍。

4.5采取优化的筛查与诊断策略 地贫防控的关键是筛查与基因诊断。制定和有效实施地贫筛查和基因诊断策略，既可以实现政府最少的公共卫生经济学负担，又可以最大化地筛查出地贫基因携带者。广西最早采取的是血常规筛查，阳性样本进入地贫基因诊断的策略[13]。在临床实践中发现血常规筛查漏诊率高(特别是Hb CS，合并SEA/THAI缺失时引起Hb H病)，从而改变筛查策略为血常规和(或)血红蛋白组分分析阳性进入地贫基因诊断[14-16]。需要提及的是，原来采用的高效液相色谱法检测血红蛋白组分，由于其检测速度慢和实用性差等原因[17-18]，2019年广西政府将检测技术升级为最先进最实用的毛细管电泳法。政府不断优化筛查与基因诊断流程，确保最大限度地避免漏诊和误诊，努力实现广西严重类型的地贫患儿的“零出生”。

5 广西地贫防治工作取得的主要成绩

5.1地贫筛查与基因诊断率显著提高 2018年的统计数据显示，自2010年广西实施了地贫防治计划以来，地贫筛查率连续5年排在全国首位。累计完成婚检人群地贫筛查614.01万人，67.64万人孕检人群进行了地贫基因诊断，完成胎儿产前诊断5.84万人，查出中间型和严重类型地贫胎儿13 775例。婚检率由2009年的14.34%大幅提高至当前的99.14%，双阳夫妇地贫基因诊断率达到了90%。地贫出生缺陷发生率从2009年的206.4/万下降至2017年的108.25/万，地贫引起的出生缺陷从首位病因降至第8位。

5.2严重类型地贫患儿出生率得到有效控制 2010—2019年，广西共检出18 998例中间型和重型地贫胎儿，其中符合临床干预指标的重症地贫胎儿13 115例，重症地贫胎儿医学干预率从2010年的39.04%提高到2019年的98.88%[19]。《中国妇幼健康事业发展报告(2019)》显示，广西胎儿水肿综合征(重型α地贫)发生率由2006年的44.6/万下降至3.15/万，降幅达93%。2020年1月至10月，查出中重型地贫胎儿1 008例，重症地贫胎儿医学干预率达99.21%，重型地贫胎儿出生率降至0.18/万，达到了广西“零出生”计划0.3/万以下的目标。

5.3地贫患儿治疗困境得到明显改善 地贫患儿家庭的医疗经济负担得到显著的减轻。定期输血和去铁治疗的费用一般家庭是难以承受的，因此，思想负担比较重，依从性不高，未进行定期输血和规范去铁治疗，从而导致治疗效果不佳。现在有了输血和去铁的医保政策，地贫患儿家庭，特别是低保的家庭，报销补助比例很高，大大减轻了家庭的经济负担。

新的治疗方法和技术、更多的医疗资源服务于患者。2015年开始，梧州工人医院采用沙利度胺治疗β地贫，有一定的疗效[20]。2020年解放军923医院与华东师范大学合作开展重型β地贫的基因治疗，使患者脱离输血依赖，为将来开展基因治疗提供了实践经验。2020年，广西新增65个移植仓，开展移植的医院增加到13个，新开展移植业务医院的技术水平在逐步提高。

5.4科研成果丰硕，治疗水平国际领先 自1970年代广西开展地贫科学研究与临床工作以来，多家单位取得多项成果，获得包括广西科学技术奖、宋庆龄儿科医学奖、中国出生缺陷干预救助基金会科学技术奖等区内和国内的奖项，推动了全区的地贫防治工作。从1999年广西开展造血干细胞移植，到2016年开展了半相合移植治疗，治疗水平不断提高。在非亲缘外周血造血干细胞移植(unrelated-donor peripheral blood stem cell transplantation,UD-PBSCT)方面，2年无地贫生存率和总生存率分别为90.1%和92.0%，2年累计移植相关死亡率为8.0%，达到了国际最好水平，得到国内外专家的肯定。2021年5月，发布的《中国地中海贫血蓝皮书(2020)》显示，经过20多年的艰苦努力，广西已经完成超过1 000例地贫患儿的移植治疗，治愈率达到93%以上，移植数量及技术达到国际领先水平。

5.5取得巨大经济效益和社会效益，形成地贫防治的“广西模式”截至2018年，共查出中重型地贫胎儿1.37万例，地贫引起的出生缺陷从2008年首位病因(发生率为26.38/万)降至2018年第8位病因(发生率为2.43/万)，直接减少经济负担30多亿元。广西的工作和经验得到了国家有关领导的肯定和表扬，并要求系统总结好地贫防治的中国经验，特别是总结好广西经验，提出地贫防治的“中国方案”，为构建人类命运共同体，为“一带一路”沿线国家特别是东南亚国家防治地贫作出贡献，提高我国医学事业在国际上的地位和声誉。

6 广西地贫防治工作的展望

6.1存在的问题 虽然广西地贫防治工作取得了显著的成绩，但是依然存在不少问题：(1)各地市地贫防控水平发展不平衡。这主要体现在各地市的地贫检出率、漏诊率有较大差距。(2)政府帮扶和救助能力与社会需求仍有一定差距。每个地贫患儿家庭的情况不一，存在着多种需求，如家庭照料、输血治疗保障、移植治疗经济负担重、医保报销比例低等，而政府经费有限或救助能力仍难以满足患儿及其家庭的要求。(3)地贫患儿的心理卫生健康被忽略。广西地贫基因携带率高，使得预防地贫缺陷儿出生成为政府的主要工作目标，对于已经出生的地贫患儿关注度不够。近几年来，广西政府重视地贫患儿治疗，但是对于地贫患儿的心理卫生健康关注不足。(4)防治和科研人员的数量和能力不足。由于广西是欠发达地区，高校和人才数量较少、科研平台欠缺、科研经费有限等，使得广西地贫科研工作一直以来需要与国外、省外高校/医疗单位合作；基层医疗单位的人员工作岗位较为分散，没有专门的地贫筛查和管理人员。

6.2几点建议 针对存在的一些问题，我们提出建议：(1)加大地贫资金投入力度，增加支持政策出台，将地贫防治体系建设工作纳入《“健康广西2030”规划》并重点实施；(2)建立长效的管理和监督机制，狠抓地贫防治工作不放松，将其作为脱贫攻坚、乡村振兴战略的组成部分；(3)加强地贫临床科研基地的建设；(4)将地贫筛查列入新生儿疾病筛查项目，使患儿早诊断、早干预、早治疗，使携带者早知晓、早预防；(5)成立更多的“地贫之家”，关注地贫患儿的疾病治疗，关爱地贫患儿的健康成长；(6)探索地贫筛查新技术、地贫治疗新方法，实现严重类型地贫患儿“零出生”。