肠道菌群在失眠症发病机制中的研究进展

范晓萱， 赵 斌， 张青青， 王 媛(综述)， 马文彬(审校)

肠道菌群作为人类的“第二大基因”，与疾病的发生和发展有密切关联[1-2]，是近年来医学研究的热门领域。肠道菌群除了在机体消化和新陈代谢中起重要作用外，还在大脑功能方面扮演着重要角色，特别是炎症性疾病、神经精神系统疾病等。失眠症是以频繁而持续的入睡困难和(或)睡眠维持困难并导致睡眠感不满意为特征的睡眠障碍，与应激及情绪密切相关，是最常见的睡眠障碍之一[3]。失眠症不仅发病率高，而且病程长，对个体和社会造成了严重的经济负担[4-6]。失眠障碍的发病机制至今尚未完全阐明，研究发现肠道菌群可通过肠-脑轴的免疫、神经内分泌和迷走神经途径影响宿主的行为[7-8]，在动物及人体实验中均发现失眠可导致宿主肠道菌群紊乱[9-11]，因此，探究肠道菌群与失眠之间的关系，对失眠症的筛选、治疗和预防具有重要意义。本文对肠道菌群在失眠症发病机制中的研究进展综述如下。

1 肠道菌群和肠-脑轴

肠道菌群是指定植在消化系统的微生物，成人肠道内有1 000～1 150种约100万亿的微生物，是人类基因数的150倍[12]。这些与人体共生的微生物在人体固有以及获得性免疫应答中发挥着重要作用[13]，除此之外，还参与调节肠蠕动、肠道屏障稳态以及营养物质吸收[14]。目前，已有研究显示有几十种疾病与肠道菌群有关，肠道菌群可以通过多条神经通路调节中枢神经系统来影响宿主的睡眠和精神状态，并参与多种神经精神疾病的发生过程，如帕金森病、痴呆、抑郁症等都与微生物有密切的联系，肠-脑轴的概念也应运而生。肠道菌群与宿主的情绪、生理压力和昼夜节律均有密切关系，睡眠模式受肠道通透性、免疫系统活化、炎症、能量获取和细菌多样性变化的影响。目前研究表明，肠-脑轴可通过免疫调控通路、神经内分泌通路及迷走神经通路三种途径发挥肠道菌群与失眠之间的桥梁作用[15]。近几年来，遗传学技术的进步已经可以使我们在基因的水平测试肠道菌群的构成，这无疑将推动肠道菌群的相关研究[16]。

2 肠道菌群、γ-氨基丁酸(gamma-amino butyric acid，GABA)能系统与失眠症

特定的肠道菌属可改善肠道环境，甚至可能影响大脑功能和情绪。Winkelman等[17]从磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)分析得出原发性失眠患者GABA水平较对照组低30%。Spiegelhalder等[18]指出降低的GABA水平可能是客观睡眠障碍的性状标志。GABA在海马区参与大鼠睡眠-觉醒周期的调节并具有促觉醒作用[19]。以上研究表明GABA能系统的异常可以导致失眠的发生。Bravo等[20]研究发现应激小鼠服用鼠李糖乳杆菌后，可使其大脑内GABAA和GABAB受体上调，且小鼠焦虑、抑郁行为减少。Strandwitz等[21]指出人体肠道中存在一种专以人脑部化学物质GABA为生的KLE1738细菌，且GABA是唯一支持KLE1738生长的营养物质，大脑中GABA的含量极有可能受到消耗GABA的KLE1738与生产GABA的肠道细菌比例影响。一部分的肠道细菌能合成GABA(如双歧杆菌和乳杆菌)、五羟色胺(如肠球菌、链球菌和大肠埃希菌)等的神经递质，通过微生物-肠-脑轴，影响大脑功能并向肠道内的神经细胞传递信息[22]。GABA作为中枢神经系统重要的抑制性神经递质，发挥着促进放松、减轻焦虑行为的作用，GABA受体的激活有利于睡眠，而GABA能系统很可能通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴[hypothalamic-pituitary-adrenal(HPA) axis]及其他潜在的神经通路进而引起觉醒或失眠[23]。以上研究表明，GABA水平降低与失眠的发生关系密切。特异性肠道菌属可能参与了GABA的调节过程，进而导致了失眠的发生。

3 肠道菌群、HPA轴与失眠症

HPA轴是神经内分泌系统的重要部分，它参与调节多种激素的分泌并控制应激的反应。研究表明应激因素影响大鼠肠道菌群，长期接受应激刺激的大鼠肠道内双歧杆菌、乳酸杆菌低于对照组，大肠杆菌以及肿瘤坏死因子α、白细胞介素-8高于对照组[24]。益生菌中鼠李糖乳杆菌及瑞士乳杆菌的治疗，可减低由母婴分离引起的大鼠HPA轴过度活跃[25]。有研究表明，实验组小鼠经过4周的睡眠破碎后，肠道菌群主要为水曲霉科和瘤胃球菌科，乳杆菌科的相对丰度逐渐减少[9]。失眠患者促肾上腺皮质激素、皮质醇、去甲肾上腺素等的分泌明显升高[26]。对正常体重的年轻人进行的部分睡眠剥夺的研究中，肠道菌群的组成可受到厚壁菌类/拟杆菌类比例增加的影响[10]。研究表明，失眠症患者中拟杆菌类呈优势表现，而厚壁菌类/拟杆菌类比例下降，但其变化机制不明[27]。综上所述，失眠症与HPA轴过度活跃高度相关。肠道菌群的构成与宿主HPA轴功能相互影响。因此，肠道菌群很有可能介导了失眠的HPA轴功能的过度激活，进而导致肠道屏障功能障碍[9]。而肠道通透性的改变，可引起促炎因子的释放从而导致肠道炎症反应。肠道炎症反应会引起肠道菌群的改变，直接或间接改变肠道菌群生长繁殖及毒性，从而改变其构成，形成失眠症的肠道发病基础。

4 肠道菌群、昼夜节律与失眠症

肠道菌群的组成及功能活动可随昼夜节律变化[28]，这种变化不仅与节律性的食物摄入和饮食结构相关[29-30]，也与生物钟[31]和宿主性别[28]密切相关。肠上皮细胞每日处在一个动态变化的微生物环境中，这种变化可驱动时钟基因的转录，影响了表观遗传修饰和代谢水平的振荡，进而导致时钟基因的改变，最终发生昼夜节律的紊乱[29]。研究发现，无菌小鼠的时钟基因在视交叉上核的表达减少，因此，肠道菌群可介导时钟基因在视交叉上核的表达；反之，当时钟基因突变，也会导致肠道菌群失调、肠道功能紊乱[31]。微生物群和人体的生物钟相互作用对人体的新陈代谢产生显著的影响。肠道菌群的数量以及特殊种类细菌如拟杆菌和梭状芽胞杆菌的数量随小鼠的光暗周期波动[25，32]。肠道菌群数量在活跃期最高，休息期最低。活跃期数量最多的细菌是拟杆菌，而休息期数量最多的细菌是厚壁菌门。研究表明，微生物可促进转录因子NFIL3的表达来提高人体的新陈代谢[33]。长期有倒班经历的人，昼夜节律紊乱，慢性代谢性疾病的发病率增高，而此类慢性病恰是失眠的危险因素[34]。目前仍不清楚肠道微生物是否直接对人体的昼夜节律有反应，现有的研究主要集中于动物实验、随机样本收集和横断面观察，具有一定的局限性。但概括来说，昼夜节律紊乱与其引起的代谢性疾病共同加速了患者失眠的发生，肠道菌群能够介导宿主“微生物钟”基因调控网络，由此产生的微生物群结构失调可能导致代谢紊乱，引起失眠症状并导致恶性循环。

5 结语

肠道菌群可能参与了GABA能系统的调节过程，并通过激活HPA轴，同时影响了时钟基因导致昼夜节律的紊乱，以及介导其他潜在神经通路的调节，导致失眠的发生。肠道菌群的紊乱与焦虑症、抑郁症高度相关，而焦虑症和抑郁症往往合并慢性失眠的发生，三者关系也值得进一步的研究和探索。环境因素、宿主的行为习惯在肠道菌群和失眠症的发生中起到的影响也值得关注。益生菌是否具有维持肠道微生物平衡的作用，而通过纠正肠道特定菌群的紊乱是否可以改善失眠症状，肠道菌群如何介导失眠症的发生发展仍需更多的研究来证实。对上述问题进行高质量的基础和随机、双盲及个体化的临床研究，会为未来失眠症的治疗提供新的思路。