妊娠期高血压疾病患者1例药学监护

顾中华

妊娠期高血压疾病是产科常见疾病,发病率约为10%,病死率高,水肿、高血压、蛋白尿等均为临床主要表现,严重者会发生抽搐、腹痛、昏迷,为造成孕产妇及围生儿死亡的重要原因[1]。各国指南均基于临床表现采用基本治疗：休息、镇静、预防抽搐、有指征降压和利尿、密切监测母胎情况，适时终止妊娠[2]。临床用药方面，很多药物会对母婴产生较多不良反应，安全治疗方法为临床研究重点。本例为妊娠期高血压疾病(子痫前期重度)患者，合并严重低蛋白血症，临床药师在整个治疗过程中监护和分析该患者用药情况，查阅相关文献，为临床医师和患者提供安全经济有效的用药治疗方案。现报道如下。

1 病例资料

患者，女，29岁，于2017年10月22日因“停经39+2周，见红2 h”入院，查体：T 36.7 ℃，P 80 次/min，R 20 次/min，BP 150/110 mmHg，身高160 cm，体质量70 kg,体质指数(BMI)27.3 kg/m2。尿蛋白(+++)。高危因素记录：妊娠高血压综合征。入院诊断：(1)G1P0孕39+2周待产，胎位左枕前；(2)妊娠期高血压疾病(子痫前期重度)。入院后完善各项检查，予硫酸镁解痉降压治疗，行子宫下段剖宫术助娩一成熟女婴，术中、术后予补液、抗炎、补充白蛋白、纠正贫血、加强营养治疗，缩宫素针促宫缩，芪芳气血颗粒补益气血，五加生化活血祛瘀，杏香兔耳风软胶囊，清热解毒，祛瘀生新。2017年11月2日患者恢复好出院。

治疗经过：入院第1天(2017年10月22日)：最高体温(Tmax)37 ℃,最高血压(BPmax)156/122 mmHg,HR 80 次/min,R 18 次/min,PLT 208.0×109/L,WBC 10.32×109/L,N% 74.3%,RBC 4.49×1012/L,Hb 119 g/L,HCT 38.3%,降钙素原(PCT)0.46 ng/ml,尿液沉渣及化学分析：WBC 97.1/μl,RBC 102.2/μl,RBC-M(高倍视野)18.4/FPH,WBC-M 17.5/FPH,尿蛋白(+++)。给予硝苯地平片10 mg口服，每天3次；硫酸镁注射液2.5 g+5%葡萄糖注射液100 ml静脉滴注,持续30 min；硫酸镁注射液7.5 g+5%葡萄糖注射液100 ml静脉滴注,持续5 h；硫酸镁注射液7.5 g+5%葡萄糖注射液100 ml静脉滴注,持续5 h；复方氯化钠注射液250 ml静脉滴注(即刻医嘱)。入院第2天(2017年10月23日)：Tmax 38.8 ℃,BPmax 170/110 mmHg,HR 98 次/min,RR 18 次/min,总蛋白45.9 g/L,白蛋白22.9 g/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)42.0 U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)104 U/L,碱性磷酸酶(ALP)182 U/L,Na+134.2 mmol/ L,Ca2+2.01 mmol/L,LDH 312 U/L。给予禁食6 h后流质饮食；头孢替唑钠注射剂4 g+5%葡萄糖注射液500 ml静脉滴注，每天1次；多种微量元素注射液6 ml+5%葡萄糖氯化钠注射液500 ml静脉滴注,每天1次；缩宫素注射液20 U+5%葡萄糖氯化钠注射液500 ml静脉滴注,每天1次；葡萄糖酸钙注射液1 g+5%葡萄糖注射液10 ml静脉注射(即刻医嘱)；硝苯地平控释片30 mg口服(即刻医嘱)。入院第3天(2017年10月24日)：Tmax 37.4 ℃,BPmax 152/108 mmHg,HR 101 次/min,RR 18 次/min,Na+130.9 mmol/L,Ca2+1.89 mmol/L。停用缩宫素注射液；给予柏洁洗剂20 ml外用；芪芳气血颗粒15 g口服,每天3次；呋噻米片20 mg口服(即刻医嘱)；人血白蛋白注射液5 g+5%葡萄糖注射液100 ml静脉滴注(即刻)。入院第4天(2017年10月25日)：BPmax 144/98 mmHg，改半流质；多糖铁复合物胶囊0.15 g口服，每天2次；缩宫素喷雾剂0.1 ml外用(即刻)；人血白蛋白注射液5 g+5%葡萄糖注射液100 ml静脉滴注(即刻)。入院第5天(2017年10月26日)：BPmax 140/94 mmHg,总蛋白41.9 g/L,白蛋白20.9 g/L,ALT 17.0 U/L,AST 24 U/L,ALP 125 U/L,Na+135.3 mmol/L,Ca2+1.93 mmol/L,Mg2+0.48 mmol/L,LDH 319 U/L,PLT 130.0×109/L,WBC 18.13×109/L,N% 86.6%,RBC 3.29×1012/L,Hb 91 g/L,HCT 29.1%,hs-CRP 141.3 mg/L。停用头孢替唑钠注射剂、多种微量元素注射液；予五加生化胶囊0.4 g口服，每天2次；杏香兔耳风胶囊0.65 g口服，每天2次。入院第6天(2017年10月27日)：BPmax 142/92 mmHg,尿液沉渣及化学分析：WBC 3 777.8/μl,RBC 4 591.4/μl,RBC-M 826.5/FPH,WBC-M 680.0/FPH,隐血(+++),白细胞(+++),尿蛋白(++)。改普食；人血白蛋白注射液5 g+5%葡萄糖注射液100 ml静脉滴注(即刻)。入院第7天(2017年10月28日)：BPmax 146/100 mmHg，给予头孢他啶注射剂3 g+5%葡萄糖注射液500 ml静脉滴注,每天1次；宁泌泰胶囊0.38 g口服，每天2次；人血白蛋白注射液5 g+5%葡萄糖注射液100 ml,静脉滴注(即刻)。入院第8天(2017年10月29日)：BPmax 146/94 mmHg,总蛋白52.6 g/L,白蛋白26.3 g/L,ALT 8 U/L,AST 21 U/L,ALP 134 U/L,Na+134.9 mmol/L,Mg2+0.49 mmol/L,LDH 288 U/L,PLT 333.0×109/L,WBC 18.07×109/L,N% 78.9%,RBC 3.76×1012/L,Hb 103.0 g/L,HCT 33.3%。给予人血白蛋白注射液5 g+5%葡萄糖注射液100 ml静脉滴注(即刻)。入院第10天(2017年10月31日)：BPmax 138/90 mmHg ,尿液沉渣及化学分析：WBC 219.6/μl,RBC 199.4/μl,RBC-M 35.9/FPH,WBC-M 39.5/FPH,隐血：弱阳性(+-),尿蛋白(++)。给予人血白蛋白注射液5 g+5%葡萄糖注射液100 ml静脉滴注(即刻)。入院第11天(2017年11月1日)：BPmax 128/88 mmHg,PLT 591.0×109/L,WBC 15.75×109/L，N% 78.7%,RBC 3.74×1012/L,Hb 102.0 g/L,HCT 33.3%。停用头孢他啶注射剂。入院第12天(2017年11月2日)：患者恢复良好，予以出院。

2 药学监护

2.1 抗感染治疗

2.1.1 围术期预防使用抗菌药物选择：患者2017年10月23日行剖宫产术，手术切口类别为Ⅱ类，手术部位存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手术部位引致感染，可能的污染菌为革兰阴性杆菌、肠球菌、B组链球菌、厌氧菌。此类手术通常需预防使用抗菌药物，可选择第1、2代头孢菌素，或联合甲硝唑。研究表明[3-4]，头孢替唑钠效果优于头孢唑林钠。该患者初始选择头孢替唑钠注射剂合理。

2.1.2 预防使用抗菌药物时机及疗程：根据《外科手术部位感染的预防指南(2017)》和桑德福指南，剖腹产手术，在切开皮肤前给予抗生素预防可减少外科伤口感染及子宫内膜炎。临床药师建议，予该患者切开皮肤前0.5 h预防使用头孢替唑钠注射剂2 g静脉滴注(即刻)，血药浓度达峰时间为15 min，半衰期为0.33 h，剖宫产术一般手术时间较短(<2 h)，术前给药一次可保证手术部位暴露时局部组织中抗菌药物已达到足以杀灭手术过程中沾染细菌的药物浓度。彭华等[5]报道，观察组术前0.5～1 h予头孢替唑钠2.0 g静脉滴注,术后12～24 h内重复上述给药1次,对照组术前、术中不予用药,术后回病房应用头孢替唑钠静脉滴注,每天2次,连续3～5 d。结果显示，2组术后病率、退热时间、切口感染等比较均无显著性差异(P>0.05)，说明剖宫产术期应用单剂、术后短时间应用抗生素预防术后感染是一种有效、可行的模式。该患者术后静脉滴注头孢替唑钠注射剂超过24 h。临床药师提出，过度延长用药时间并不能进一步提高预防效果，且预防用药时间>48 h，耐药菌感染机会增加[6]。建议24 h后停止使用头孢替唑钠注射剂。

2.1.3 妊娠期尿路感染的抗感染治疗：2017年10月26日患者查hs-CRP高，2017年10月27日尿液沉渣及化学分析示：WBC 3 777.8 /μl,隐血(+++),白细胞(+++),考虑尿路感染，2017年10月28日予头孢他啶注射剂抗感染，口服宁泌泰胶囊清热解毒，利湿通淋。临床药师提出，选择使用抗菌药物的途径及品种不合理。根据《中国女性尿路感染诊疗专家共识》，新鲜清洁中段尿沉渣每高倍视野白细胞>5个，提示尿路感染；尿细菌学是诊断尿路感染的金标准[7]。建议针对病原学治疗：在留取该患者清洁中段尿样本进行病原学培养后，可予抗菌药物经验性治疗，获知病原学检测及药敏试验结果后，结合先前的治疗反应调整用药方案。下尿路感染的患者予口服治疗，选取口服吸收良好的抗菌药物品种，不必采用静脉或肌内注射给药。根据指南推荐，可选择阿莫西林500 mg口服，每8小时1次，3～5 d[8]。患者输注头孢替唑钠针和头孢他啶针期间，临床药师建议暂停哺乳。因为药物可自乳汁分泌，虽头孢菌素在乳汁中含量低，但存在对乳儿潜在影响，并可能出现不良反应。《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》要求，哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。

2.2 妊娠期高血压治疗 妊娠期高血压疾病应根据病情的轻重缓急和分类进行个体化治疗。当血压≥160/110 mmHg时,需紧急处理并密切监护。该患者血压持续升高，入院第2天(2017年10月23日)BPmax 170/110 mmHg,有视觉障碍，AST水平升高，低蛋白血症，尿蛋白(+++)，LDH水平升高，为重度子痫前期。予加用硝苯地平控释片30 mg口服控制血压，期间血压控制不甚理想。根据指南[9]，临床药师建议使用拉贝洛尔静脉注射：初始剂量20 mg，10 min后如未有效降压则剂量加倍，最大单次剂量80 mg，直至血压被控制，目标值为舒张压85 mmHg,收缩压110～140 mmHg,以降低发生严重高血压和其他并发症的风险；同时监测血压不低于130/80 mmHg，保证子宫胎盘血流灌注。每天最大总剂量220 mg。静脉滴注：50～100 mg加入5%葡萄糖注射液250～500 ml，根据血压调整滴速，血压稳定后改口服。后患者适时行剖宫产终止妊娠，血压较前降低。临床药师密切监护患者血压，若产后血压升高≥150/100 mmHg，应继续给予降压治疗。

2.3 硫酸镁的合理使用 入院后患者高血压持续升高，出现头痛、视力模糊症状，为重度子痫前期。根据指南[2]，为预防孕妇惊厥，应启用硫酸镁治疗。预防重度子痫前期子痫发作，硫酸镁负荷剂量可以2.5～5.0 g，依据孕妇个体和病情而定。该患者初始予2.5 g静脉滴注持续30 min，安全合理；维持剂量为静脉滴注1～2 g/h；24 h硫酸镁总量25～30 g。为避免长期应用对胎儿(婴儿)钙水平和骨质的影响，临床药师建议及时评估病情，病情稳定者在使用5～7 d后停用硫酸镁；必要时间歇性应用。输注硫酸镁注射液期间需监护：(1)膝腱反射存在；(2)呼吸≥16 次/min；(3)尿量≥25 ml/h(即≥600 ml/d)；(4)监测血清Mg2+浓度。备有10%葡萄糖酸钙，治疗Mg2+中毒。产后应继续使用硫酸镁至少24～48 h，防止产后迟发或复发子痫前期—子痫，必要时还需再启用硫酸镁。

2.4 人血白蛋白的合理使用 该患者入院前后均存在严重低蛋白血症，为子痫前期严重程度的指标之一，应补充白蛋白或血浆，保持基础血浆白蛋白水平以维持机体正常稳态，同时注意配合应用利尿剂[2]。有文献报道白蛋白、呋塞米输液顺序对肾病综合征患者的影响，研究得出结论：应先输注利尿剂，后输注人血白蛋白，以减少蛋白的丢失，延长白蛋白在体内的留存时间[10]。临床药师建议先予小剂量呋塞米，后输注人血白蛋白，可避免或减少利尿剂的使用，以防血液浓缩、有效循环血量减少和高凝倾向，减少蛋白的丢失。为防止注射时机体组织大量脱水，可采用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液适当稀释后静脉滴注(宜用备有滤网装置的输血器)[11]。滴注速度应以每分钟不超过2 ml(约60滴)为宜，但在开始15 min内，应特别注意速度缓慢，逐渐加至上述速度。

2.5 药品不良反应的监测 2017年10月22日19:30，该患者硫酸镁静脉滴注过程中，出现头痛、双侧眼皮红肿、呼吸平稳，膝反射存在，尿量正常，血压158/106 mmHg，予停止硫酸镁静脉滴注后，症状消失，现无不适主诉，胎动、胎心正常，继续观察。该患者硫酸镁维持剂量为1.5 g/h静脉滴注；24 h输注硫酸镁总量为17.5 g，用法用量在安全范围内。李文武报道[12]，157例硫酸镁注射剂不良反应/事件，硫酸镁注射剂所致ADR/ADE累及胃肠系统损害(36.36%)，全身性损害(25.17%)。主要不良反应表现为恶心、呕吐、潮红、头晕及心悸等。该患者输注硫酸镁注射液过程中，不良反应表现为头痛，双侧眼皮红肿。硫酸镁注射液的药品说明书对不良反应的描述提到静脉注射硫酸镁常引起潮红、出汗及口干等症状，临床药师分析，其头痛可能为妊娠期高血压重度子痫前期临床表现；双侧眼皮红肿可能与硫酸镁注射液的扩张血管有关。文献报道[13]，硫酸镁静脉滴注致皮疹、输注部位局部疼痛，尿少、恶心、呕吐，甚至过敏性休克等不良反应。应用硫酸镁注射液时，应高度警惕，重点观察用药前30 min内的临床反应，如发现异常，应立即停药，并采取积极救治措施，以减少对患者的伤害。

2.6 中成药的合理使用 患者先后予柏洁洗剂清热解毒，燥湿杀虫，止痒除带；芪芳气血颗粒补益气血；五加生化益气养血、活血祛瘀；杏香兔耳风软胶囊，清热解毒，祛瘀生新；宁泌泰胶囊清热解毒，利湿通淋。中成药是由中医古籍的经典方剂衍化而来，使用中成药也需遵循“辨证论治”的原则，遵照说明书和《中国药典》《临床用药须知》，凡“禁用药”妊娠期间绝对不能使用，“慎用药”应根据孕妇体质及病情需要审慎使用，一般应尽量避免应用，以免发生医疗事故[14]；杏香兔耳风软胶囊说明书中明确，孕妇禁用；宁泌泰胶囊说明书中为孕妇慎服。孕妇使用中成药应在对病情综合评估的基础上，选择相对安全的药物。

综上所述，在对本例妊娠期高血压疾病患者治疗过程中，临床药师关注患者抗感染、降压、防治子痫、人血白蛋白合理使用、药品不良反应监测和中成药的合理使用，根据文献指南、疾病的特点和药物动力学药效学，提出药物调整和监护方案，同时指出一些不合理用药，促进临床合理用药。