耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌定植及应对策略

田芳兵 倪明

华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科，武汉430030

耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）是指满足以下任一条件的肠杆菌科细菌：①对任一碳青霉烯类药物耐药[亚胺培南、美罗培南、多利培南的最低抑菌浓度（MIC）≥4 mg/L或厄他培南的MIC≥2 mg/L]；②产碳青霉烯酶；③如果是对亚胺培南天然耐药的细菌（如摩氏摩根菌、变形杆菌属和普罗威登菌），必须对其他碳青霉烯类药物（如美罗培南、厄他培南和多利培南）耐药[1]。目前CRE在全球流行广泛，严重威胁人类健康。美国一项研究表明，用于治疗CRE感染的费用高于许多慢性病和急性病的年费用，且费用与CRE的发病率成比例上升，当发病率为2.93/10万时，治疗CRE感染所需社会成本为5.53亿美元，当发病率分别升至6/10万、10/10万和15/10万时，费用分别增加2.0倍、3.4倍和5.1倍[2]，CRE感染带来的经济负担不容小觑。

一、CRE流行现状

20世纪80年代，碳青霉烯类抗菌药物面世，逐渐成为治疗革兰阴性菌严重感染的重要药物，随着其在临床中的大量使用，CRE的检出率也逐渐升高[3]。CRE检出率较高的国家包括中国、希腊、意大利、罗马尼亚和美国等[4]。

中国细菌耐药监测网（CHINET）分析了全国53所医院提供的数据（2021年1—6月），结果显示：（1）临床分离菌株中占比前两位的分别为大肠埃希菌（19.26%）和肺炎克雷伯菌（13.86%）；（2）回顾2005—2021年的监测，发现肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率从2005年的3.0%和2.9%，持续上升至2018年的25.0%和26.3%，2019年降至23.7%和25.0%，2020年降至23.2%和24.2%，但2021年继续上升至25.5%和27.1%；（3）肠杆菌科中克雷伯菌属细菌对碳青霉烯类的耐药率范围为20.9%~24.2%，大肠埃希菌对碳青霉烯类的耐药率范围为1.6%~1.7%，其他肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药率小于13%[5]。全国细菌耐药监测网（CARSS）对来自全国1 428所医院上报的数据（2018年10月 至2019年9月）分 析 显 示：（1）2013—2019年，我国碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CR-KPN）的检出率持续上升，从2013年的4.9%上升至2019年的10.9%，而2019年碳青霉烯类耐药大肠埃希菌（CR-ECO）检出率为1.7%，近年来一直维持在较低水平，CR-KPN检出率前3位的地区分别为河南（32.8%）、上海（28.7%）和北京（22.1%），其余地区检出率均低于20%，西藏自治区最低（0.6%），河南省的CR-KPN检出率从2014年的9.4%上升至2019年的32.8%，为全国上升最快的地区；（2）全国有23个地区2019年CR-KPN检出率高于2018年，其中贵州省上升幅度最大，从4%上升至7.1%，云南省、重庆市、甘肃省、江西省、陕西省、安徽省及西藏自治区7个地区2019年CR-KPN的检出率较2018年有所下降，其中安徽省下降最多，较2018年下降了1.9个百分点；（3）与急诊和其他病区患者相比，住院和ICU患者的CRE耐药率较高[6]。

欧洲抗菌素耐药性监测网（EARS-Net）对欧盟（EU）和欧洲经济区（EEA）国家上报的数据（2005—2019年）分析显示：（1）EU/EEA国家的CR-KPN平均耐药率从2011年6.0%上升至2018年7.5%，而CR-ECO近8年的平均耐药率波动在0~0.2%；（2）2019年CR-KPN检出率前3位分别为希腊、罗马尼亚和意大利，希腊从2005年的27.8%上升至2011年的68.2%，后逐渐下降至2019年58.3%，罗马尼亚从2011年的0上升至2019年的32.3%，意大利从2006年的1.3%上升至2013年的34.3%，后逐渐下降至2019年28.5%；（3）EU/EEA南部国家CR-KPN检出率高于北部，东部高于西部[7-8]。

美国CDC对全美各州及联邦国家上报的数据（2011—2019年）显示：（1）CRE平均检出率从2011年的4.3%下降至2019年的2.4%，前2位分别为波多黎各（14.9%）和内华达州（11.4%）；（2）2019年CR-KPN检出率最高的2个地区仍是波多黎各（30%）和内华达州（23.6%），CR-KPN平均检出率2011年之前呈上升趋势，自2011年的9.8%逐步下降至2019年的4.7%，CR-ECO平均检出率从2011年的1%下降至2019年的0.6%，变化幅度不大；（4）CRE耐药率在长期住院患者和血流感染者中较高[9]。

二、CRE定植的危险因素和流行病学研究

细菌定植是指可以从人体分离出细菌但无临床感染症状，CRE主要定植部位为人体的肠道[10]。基础疾病重、既往ICU住院史、住院时间长、侵入操作多、近期手术史、长期应用抗菌药物、糖皮质激素及移植患者是CRE定植的危险因素[11-14]。韩国一项研究结果表明，使用头孢类和碳青霉烯类抗菌药物>15 d时，CRE定植风险分别增加3.84倍和2.67倍，并且多重耐药（MDR）者CRE定植风险是非MDR者的5倍[15]。希腊一项研究结果表明，入院时耐万古霉素肠球菌（VRE）定植的患者中有54%的患者同时存在产KPC肺炎克雷伯菌（KPC-KP）定植[16]。不同研究中CRE定植率不同，大多数为10%~60%，这可能与研究对象的基本健康水平、监测方法和住院时间不同有关[17]。我国陈美恋等[10]发现，不同部位CRE定植率不同：直肠拭子为10.90%、咽拭子为2.4%、鼻拭子为0.34%、腋下拭子为0.34%。美国有研究表明，实体移植病房中CRE定植率为4.7%、ICU中CRE定植率为2.8%，其中CRE定植者中有21%产碳青霉烯酶，而且碳青霉烯酶以KPC为主（46%）[11]。

三、CRE定植是CRE感染的危险因素

无症状CRE定植先于感染发生或与感染同时发生，构成CRE储存库[18]。McConville等[19]发现美国36例CRE定植患者中，17例（47%）在30 d内发生CRE感染，19例（53%）在90 d内发生CRE感染，与非定植患者相比，感染的概率增加了10.8倍；Dickstein等[20]发现以色列ICU患者中CRE定植者发生感染的风险与非CRE定植者相比增加了2倍；澳大利亚的研究者也认为，肠道肺炎克雷伯菌定植者感染率为16.3%，非定植者感染率为3%，约50%肺炎克雷伯菌感染者是由患者自身定植菌群引起[21]。我国一项关于ICU内CRE的定植情况研究表明，CRE定植和非定植者中CRE感染率分别为5.1%和1.9%，CRE定植率分别为22%和11.5%，提示CRE定植是CRE感染的危险因素[10]。以色列的Schechner等[22]发现，8.8%的CRE定植者其粪便或直肠拭子中分离出CRE菌株的时间中位数为11 d，其中86%为真正CRE感染。Tischendorf等[23]通过荟萃分析指出，CRE定植患者发生CRE感染的总体风险为16.5%，最常见的感染部位是肺部，其次是尿路、血液以及皮肤和软组织，定植或感染CRE可延长住院时间，并与10%的总死亡率相关。综上所述，CRE定植增加了CRE感染的风险。

四、CRE定植的应对策略

研究表明，CRE定植是CRE感染的危险因素，针对当前CRE感染检出率呈现逐年增高的态势，处理CRE定植也成为各个医疗机构和临床医生关注的焦点。目前，应对CRE定植的策略主要包括主动筛查、加强院感预防措施以及去定植。

1.CRE主动筛查和院感预防措施

美国CDC、欧洲疾病预防和控制中心（ECDC）及WHO发表的相关指南均推荐对CRE进行主动筛查。这些指南中CRE筛查的目标人群主要包括ICU的患者、器官移植的患者、长期透析和化疗及使用抗菌药物的患者、有CRE高流行区接触史患者、既往存在CRE感染或定植的患者等。指南通常要求使用粪便、直肠或肛周拭子作为筛查样本，伤口及呼吸道表面分泌物也可作为筛查样本；CRE主动筛查的方法主要包括肉汤培养法、含碳青霉烯类药物的培养法、各种显色培养基培养以及分子生物学法（如PCR法）等[24-26]。我国有学者认为对CRE定植或感染者应采取的防控措施主要包括手卫生、接触性预防和隔离、环境表面清洁[25,27-28]。陈美恋等[10]认为通过主动筛查和有效的干预可以将ICU患者CRE医院感染率从1.64%降至0.69%。Schwaber等[28]也发现以色列通过主动筛查和实施干预措施使得CRE的携带率在3年间下降了34%，CR-KPN和CR-ECO菌血症的发病率在3年间下降了37%，表明干预取得一定效果。

2.CRE去定植

正常肠道菌群对外来细菌的抵抗能力称为消化道定植抵抗力，消化道去定植便是在研究如何保持消化道定植抵抗力的基础上发展而来的[29]。Zimmerman等[30]认为人体可自发清除肠道CRE定植，但平均时间为387 d，反复住院会影响CRE定植持续时间，建议采取主动的去定植措施。目前主要方法包括选择性消化道净化（SDD）和粪菌移植（FMT）。

（1）SDD

SDD指可以有选择地使用不可吸收抗菌药物来抑制肠道内某些致病革兰阴性菌和真菌的定植[18]。SDD可通过口服抗菌药物（如多黏菌素、庆大霉素和两性霉素等）、静滴三代头孢菌素来实现消化道去定植[31]。巴西的Cavalcanti等[32]认为SDD可能通过防止需氧革兰阴性菌生长从而减少定植，在低耐药率环境中，SDD可降低相关细菌感染率并且使危重患者死亡率下降25%。Oren等[33]采用对照研究发现通过口服不可吸收抗菌药物（庆大霉素和多黏菌素）治疗CRE定植，服药组CRE去定植率为44%，对照组自发CRE去定植率为7%，同时成功去定植者与未去定植者相比，死亡率明显降低。Saidel-Odes等[34]发现，在随机接受SDD的20例患者中，2周后直肠定植率显著降低，SDD组中61.1%的患者去定植，而安慰剂组为16.1%。

采用SDD去定植目前存在一些争议，德国一项研究表明，将90例产KPC-2肺炎克雷伯菌携带者分为SDD组（14例）与非SDD组（76例），SDD组连续进行7 d的SDD后停止，平均随访21 d后6例实现了去定植，而非SDD组在平均随访22 d后13例实现了自发去定植，两者差异并无统计学意义；SDD处理后的菌株对多黏菌素耐药率增加19%，对庆大霉素的耐药率增加了45%，但非SDD组无二次耐药发生[35]。Brink等[36]在使用黏菌素进行SDD的过程中出现了一种黏菌素抗性的OXA-181的肺炎克雷伯菌株。就SDD成本-效益而言，Oostdijk等[37]认为SDD可以通过降低感染率、减少抗菌药物使用和缩短住院时间从而节约重症监护病房患者的费用成本，但我国香港You等[38]则认为SDD不能明显降低患者死亡率且增加了住院成本。目前对于CRE去定植的效果还存在争议，部分研究表明还存在诱导细菌耐药的风险，是否应在临床实施还需要更多的循证医学证据。

（2）FMT

FMT是指将健康个体（捐赠者）的粪便悬浮液注入肠道微生物失调相关疾病患者的胃肠道，从而来治疗特定疾病。1983年报道了第1例经FMT治疗的艰难梭菌感染（CDI）确诊病例，自此关于FMT在治疗肠道疾病方面的研究逐渐增加[39]。法国有研究表明，在FMT后第14天，试验组80%的患者可以实现肠道CRE去定植，而在对照组中，仅10%实现肠道CRE去定植，FMT缩短了患者肠道CRE去定植时间，但FMT成功率与患者肠道准备有关[40]，瑞士的Huttner等[41]也认为先进行SDD抑制肠道内CRE的生长，再进行FMT，可以提高去定植效果。

目前FMT主要给药途径包括：口服供者的新鲜粪便悬浮液，粪便灌肠，通过鼻胃/肠管或消化道内镜将粪便移植到受者肠道等。以上方法各有优劣：口服或灌肠方式易于操作且价格低廉但可接受度低；鼻胃/肠管方式操作方便、时间短，但存在呼吸道吸入风险并且要保证患者小肠结构和功能正常；消化道内镜操作便捷、可调整插入部位且接受度高，但同样要求患者肠道功能和结构正常[42]。FMT带来的不良反应问题同样值得关注，短期不良反应轻者可表现为腹胀、腹痛、腹泻、便秘、发热、呕吐等，严重者可表现为器械操作过程中出血、穿孔、传播传染性疾病、菌血症甚至诱发消化道肿瘤可能[43]。另外如何选择捐赠者和接受者、如何制造安全且有效的用于移植的粪便以及能否降低FMT整体成本等问题均有待解决[44]。

五、结语

我国CRE检出率近年呈上升趋势，感染CRE后的治疗效果及成本不容乐观。CRE定植是感染的危险因素，临床上应该积极采取主动筛查和预防控制措施，从而控制CRE在人群中的流行和感染。虽然目前有研究表示可以通过去定植降低患者CRE携带率，从而减少CRE感染的发生，但去定植同样会带来细菌耐药和成本经济问题，需要大量和长期的临床研究来支持去定植方案的有效性、安全性。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突