康柏西普和雷珠单抗治疗早产儿视网膜病变的疗效分析

王宗华 李秋平 杨秀梅 张惠敏

作者单位：1中国人民解放军总医院第七医学中心眼科，北京 100700；2中国人民解放军总医院第七医学中心儿科医学部，北京 100700；3中国人民解放军总医院第三医学中心眼科医学部眼科，北京100039

早产儿视网膜病变（Retinopathy of prematurity，ROP）是一种发生于早产儿和极低体质量儿的视网膜血管异常增生性疾病，晚期引起牵拉性视网膜脱离，导致患儿视力预后不良[1-2]。对无血管区的视网膜激光光凝，可降低眼内血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，使ROP病变消退，但激光会引起视野缺损、高度近视和视网膜永久损伤等不良反应，其应用存在争议[3-4]。VEGF是参与新生血管形成发展的重要因子[2，5]。近年来抗VEGF药物，如贝伐单抗、雷珠单抗的临床应用显示该类药可明显抑制ROP患儿视网膜新生血管的形成，且使已形成的ROP病变消退，疗效确切，已成为ROP治疗的一线用药[6]。康柏西普是中国自行研发的一种新型抗VEGF药物，它是通过VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组后表达的融合蛋白，具有高亲和力、多靶点、作用时间长等优点，竞争性抑制VEGF与受体结合，达到抑制新生血管生成的作用，广泛用于湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、特发性脉络膜新生血管等疾病，但在ROP治疗方面的研究较少，为进一步开拓中国自主研发药物的临床应用，现对ROP患儿行康柏西普和雷珠单抗治疗后的效果及安全性进行分析。报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象

纳入标准：①分型为阈值前型1型[1，3]；②阈值期病变。排除标准：①患有严重心、脑、肺等可能危及生命的严重全身疾病；②不能耐受及患有其他眼底病变者；③不能定期随访或矫正胎龄随访不满12个月。选择2017年1月至2019年6月在解放军总医院第七医学中心附属八一儿童医院早产儿重症监护病房住院行抗VEGF治疗的ROP患儿107例（208眼），其中雷珠单抗治疗（Intravitreal injection of ranibizumab，IVR）62例（122眼）作为IVR组；行康柏西普治疗（Intravitreal injection of conbercept，IVC）45例（86眼）作为IVC组，随访至矫正胎龄满12个月。出生胎龄（Gestational age，GA）24～34（28.0±2.1）周，出生体质量（Borth weight，BW）590～2 300（1 094±338）g，治疗时矫正胎龄（Postmenstrual age，PMA）33～45（37.1±2.8）周。本研究经解放军总医院第七医学中心附属八一儿童医院医学伦理委员会批准（批号：2016-LC-008），患儿监护人均签署书面知情、治疗同意书。

1.2 方法

1.2.1 眼底筛查 对107 例早产儿进行眼底筛查。具体方法如下：用双目间接眼底镜和屈光度28 D的透镜在散瞳状态（复方托品卡胺滴眼液点眼每10 min滴1次，共4次）下行ROP筛查，必要时配合巩膜压迫器观察整个眼底尤其是周边视网膜发育情况，或使用RetCam数字视网膜照相机（美国Massie公司），将消毒探头垂直角膜平面，轻轻接触角膜表面，拍摄视网膜照片，先右眼后左眼，按照视盘、黄斑、颞侧、上方、鼻侧和下方的顺序依次拍摄。详细记录病变情况及治疗方法。对双眼无病变或仅有Ⅰ期病变，可隔周复查1 次，直至ROP退行，视网膜血管长到锯齿缘为止。如有Ⅱ期病变或阈值前病变应每周复查1次，随访过程中若ROP程度下降，可隔周检查1次，直至病变完全消退。若出现Ⅲ期病变，每周复查2～3次，对达到阈值水平及阈值前病变的，应尽早治疗[1，3]。

1.2.2 药物治疗 左氧氟沙星滴眼液（参天制药）点眼，术前3 h禁食，术前2 h禁水，术前1 h常规采用复方托吡卡胺滴眼液（0.5% 托吡卡胺和0.5% 盐酸去氧肾上腺素，沈阳兴齐）点眼，每次10 min，共5次。术前5 min盐酸奥布卡因滴眼液（参天制药）点眼，常规消毒铺巾，开睑器开睑，5%聚维酮碘消毒结膜囊，于颞下角膜缘后1.0～1.5 mm，平行眼轴，向玻璃体腔注入康柏西普（0.25 mg/0.025 ml）或雷珠单抗（0.25 mg/0.025 ml）[7]。术后左氧氟沙星滴眼液点眼 3次/d，连续3 d。术后1、2周，1、3、6、9、12个月定期复查。采用间接眼底镜观察和评价疗效及其并发症。

1.2.3 ROP的诊断及疗效评价 ROP阈值前病变1型[1，3]：I区任何病变伴附加病变或III期病变伴或不伴附加病变，或II区的II、III期病变伴有附加病变；附加病变：指后极部至少2个象限的视网膜血管的扩张和纡曲。急进型早产儿视网膜病变（Aggressive retinopathy of prematurity，AROP）：病变位于I区或后极部II区，后极部4 个象限的动脉明显迂曲、静脉扩张，视网膜无血管区与血管区边界欠清楚。治疗时机：所有符合ROP阈值前病变1型和阈值病变的ROP患眼均在48 h内治疗。手术时间：矫正胎龄为33～44（37.1±2.8）周（矫正胎龄=孕周+出生后周数）。

疗效判断[6-7]：治愈：ROP嵴样病变变平或消失，附加病变减轻，视网膜血管逐渐向周边生长，长至锯齿缘或距锯齿缘l DD处。好转：ROP嵴样病变变平或消失，附加病变减轻，未见明显活动性病变，视网膜血管向周边生长，但生长缓慢，视网膜周边仍未完全血管化。复发：治疗后早期ROP病变减轻或消退，随访中再次出现ROP嵴样病变、纤维增生、新生血管、附加病变等。无效：ROP嵴样病变无明显减轻，附加病变无减轻。加重：ROP嵴、纤维增殖加重甚至发展至视网膜脱离，伴有明显血管纡曲及出血。

1.3 统计学方法

回顾性病例对照研究。采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。出生BW、GA、手术时矫正胎龄及初始治疗到再治疗的时间间隔等计量资料符合正态分布，以均数±标准差表示。2组间数据比较采用 Student'st检验，2 组ROP患儿性别、病变分区、APROP复发二次治疗等比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共107 例（208 眼）患儿行抗VEGF药物治疗。其中IVR组62例（122眼），男34例（66眼），女28例（56眼）；IVC组45例（86眼），男23例（44眼），女22例（42 眼）。2 组GA、BW、IVC、GA、BW以及PMA等指标差异均无统计学意义（均P>0.05），见表1。

在接受治疗的婴儿中，IVR组中I区病变23 例（46眼，38%），II区病变39例（76眼，62%）；阈值病变24例（46眼，38%），阈值前病变1型33例（60眼，49%）；AROP 8例（16眼，13%）。IVC组中I区病变16 例（32 眼，37%），II区病变29 例（54 眼，63%）；阈值病变16例（30眼，35%），阈值前病变1型25例（46眼，53%）；AROP 5例（10眼，12%）。2组间各比例差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。IVR组有3例（3眼）和IVC组有4例（4眼）患儿接受了单眼治疗，其余均为双眼治疗。

122 眼注射IVR 1 周后，120 眼病变消退，2 眼（2%）病变仍加重，行视网膜光凝治疗，病变基本控制，4～14 周复发再次治疗的有28 例（56 眼，46%）；86 眼注射IVC 1 周后，85 眼（99%）病变消退，1眼（1%）病变加重，行视网膜光凝治疗，病变基本控制，4～17周复发再次治疗的有16例（30眼，35%），再治疗1 周后病变均消退。2 组间复发再治疗率差异无统计学意义（χ2=2.525，P=0.112）。I区ROP中，IVR治疗23 例（46 眼）的复发再治疗为14例（28眼，61%）；IVC治疗16例（32眼），复发再治疗为10例（20眼，63%），2组差异无统计学意义（χ2=0.021，P=0.884）。初始治疗到再治疗的时间间隔IVR和IVC组分别为（8.2±1.9）周和（9.9±2.9）周，差异无统计学意义（t=-1.803，P=0.085）。II区ROP中，IVR治疗39例（76眼）复发再治疗为14例28眼（37%），IVC治疗29 例（54 眼），复发再治疗为6 例10 眼（19%），2组间差异有统计学意义（χ2=5.214，P=0.024）。IVC组和IVR组初始治疗到再治疗的时间间隔分别为（11.2±3.1）周和（8.8±2.5）周，2组间差异无统计学意义（t=-1.516，P=0.152）。但IVC和IVR组内I区和II区复发率比较差异有统计学意义（χ2=17.111，P<0.001；χ2=6.662，P=0.010）。最后一次矫正胎龄12 个月随访中，本研究的所有纳入婴儿ROP病变和附加病变都有消退，附加病变最先消退，ROP的嵴消退需要的时间更长，病情均得到有效控制，未发现视网膜脱离、白内障等不良反应。

3 讨论

本研究中IVR组和IVC组的GA、BW、初次治疗时矫正胎龄、性别、病变程度（如I区病变）和APROP构成比差异均无统计学意义。IVR和IVC术后ROP嵴、嵴上新生血管、附加病变完全消退，视网膜血管还可以继续向周边生长，与以前雷珠单抗和贝伐单抗治疗报道一致[8-11]。贝伐单抗能进入全身循环，使体内VEGF降低并维持较长时间，而雷珠单抗分子量小，不含Fc片段，从循环中清除更快，对体内VEGF水平影响小，故认为雷珠单抗在治疗ROP方面更安全[12]。但研究发现雷珠单抗治疗ROP的复发率要高于贝伐单抗[10]。VEGF药物对全身影响少、更安全、复发率低，但有待继续研究。

康柏西普是我国自主研发的全人源化融合蛋白，由VEGFR1的免疫球蛋白样区域2和VEGFR2的免疫球蛋白样区域3、4 与人IgG Fc段融合形成，不仅降低分子的正电荷，降低了与细胞外基质的黏附性，还增强了与VEGF的结合力，能阻断VEGF-a、VEGF-B和胎盘生长因子的所有亚型，效力更强，并且延长药物的半衰期[13]。程湧等[14]首次报道玻璃体腔注射IVC治疗21例（40眼）APROP，90%患儿病变消退，至术后24周病变未见复发，提示玻璃体腔注射康柏西普是治疗APROP的有效方法。张海涛等[15]也报道IVC治疗后ROP病变消退，1 次有效率达84.2%。本研究中康柏西普治疗后ROP病变大部分消退，视网膜血管能继续向周边生长，1 次治疗有效率为65%，复发后再次行IVC依然有效，ROP病变消退，总有效率为99%。有1例患儿右眼ROP病变I区3期伴附加病变，病变范围达360°，视网膜血管显著扩张迂曲伴出血，康柏西普治疗后1周虽附加病变减轻，但纤维增殖嵴进一步增高，为防止病变进一步发展行视网膜光凝治疗，ROP病变也得到有效控制，未进展至视网膜脱离。

本研究发现2 种药物的ROP早期治疗表现一样，使ROP病变消退，视网膜血管可以继续向周边生长，但随访发现在一些复发的病例中，部分能自然消退，不需要再次治疗。因此，与复发率相比，复发再治疗发生率对评估疗效更有意义。本研究发现IVC复发再治疗率为35%，IVR为46%，二者间差异并无统计学意义。张海涛等[15]报道的IVC复发再治疗率为14.0%，其I区病变占比为26.3%，本研究为32 眼（37%），这可能是导致两者复发再治疗率差别的原因。IVC和IVR治疗复发再治疗率的差别与2种药物半衰期差别有关，康柏西普、雷珠单抗分子量分别为143、48 kD，眼内半衰期分别为4.2、2.88 d，康柏西普的分子量更大，眼内半衰期更长[16]。

进一步按分区分析发现针对I区ROP，IVC治疗时复发再治疗率为62%，IVR为61%；针对II区ROP，IVC治疗复发再治疗率为19%，IVR治疗为37%，2种药物间差异均无统计学意义。Huang等[17]报道ROP 146 例（283 眼）行IVR治疗，复发率为44.9%，其中I区为57.8%，II区为35.4%。也有报道II区复发率为26.26%[18]。本研究IVR复发率与其结果相似，而本组II区病变IVC治疗后复发再治疗率（19%）明显更低。本研究2种治疗方法中I区复发再治疗率均明显高于II区。张海涛等[15]也报道ROP治疗后复发率与病变分区有关，I区比II区更易复发，I区无血管区范围广，复发再治疗率高。玻璃体腔内注射抗VEGF后再治疗的发生原因可能是VEGF水平的变化，玻璃体腔注药后立即降低玻璃体中VEGF的水平，而当玻璃体中抗VEGF抗体水平逐渐降低而达不到有效浓度时，病理性VEGF水平的升高促成了新生血管的形成和发展[19]，从而认为病变范围和药物半衰期不同共同导致2 种药物注射后I区和II区的复发率差别。2种药物分子量及半衰期不同，导致理论上玻璃体腔内抗VEGF药物维持时间的差别，进而导致复发间隔的差异，如Huang等[17]报道IVR初始治疗后到复发的间隔是（8.3±2.7）周。张海涛等[15]报道IVC复发时间为（12.9±4.5）周。本研究IVC和IVR I区复发间隔时间分别为（9.9±2.9）周和（8.2±1.9）周；II区分别为（11.2±3.1）周和（8.8±2.5）周，2组间差异并无统计学意义。但本研究II区复发再治疗的样本量较少，还需多中心、大样本进一步研究。

目前报道ROP初始治疗至复发再治疗时间最长为17 周[20]，在贝伐单抗消除ROP的血管生成威胁研究中将PMA 54 周作为复发的主要终点。据报道贝伐单抗治疗后晚期复发为PMA 69周，ROP抗VEGF治疗后，尤其复发后，随访时间应该更长，建议随访时间PMA 70 周[20-21]。本研究IVC和IVR初始治疗至复发再次治疗时间最长为16.9周和12.9 周，随访矫正年龄1 岁（PMA 94 周），未发现ROP病变复发，也未发现视网膜脱离、白内障等情况。在整个研究期间，也未观察到严重的全身或局部不良反应。

综上，目前证据表明康柏西普治疗ROP安全有效，治疗后病变消退，附加病变消退，而且对II区ROP病变后复发再治疗发生率低于雷珠单抗，但鉴于研究的局限性，尚需更多大样本、多中心、前瞻性的研究进一步验证。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明王宗华：直接参与实验设计，实施治疗和研究，采集数据，分析数据；撰写论文；根据编辑部的修改意见进行修改。李秋平：资料分析和解释，技术支持、指导；杨秀梅：参与手术治疗，资料分析，数据采集。张惠敏：参与选题、资料的分析和解释