重复经颅磁刺激在中枢神经系统疾病治疗中的应用研究进展

秦佟洲，刘力源，丁桂荣

(空军军医大学 军事预防医学系辐射防护医学教研室，西安 710032)

0 引言

经颅磁刺激(Transcranial magnetic stimulation, TMS)是一种安全可靠的非侵入性脑刺激方式，可通过电磁感应诱导激活局部大脑皮层区域[1]，它利用电磁感应原理通过线圈输出变化的脉冲磁场，在大脑内部产生感应电流，从而诱导大脑皮层产生磁场。根据脉冲形式的不同,一般将TMS分为3种模式：单脉冲经颅磁刺激(Single transcranial magnetic stimulation, sTMS)、成对脉冲经颅磁刺激(Paired transcranial magnetic stimulation, pTMS)和重复经颅磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)[2]。sTMS每次发放1个刺激脉冲，多用于常规电生理检测；pTMS每次连续发放2个脉冲，最短间隔时间为1 ms，主要用于大脑皮质兴奋性研究[3-4]；rTMS是指在同一刺激部位连续发放相同强度的脉冲，利用短暂、重复的高强度脉冲磁场作用于大脑特定区域来调节神经活动，可通过电磁感应诱导神经元超极化或去极化[5]。由于rTMS能够进行重复、连续且有规律的刺激，能兴奋更多水平方向神经元，实现皮质功能区域性重建[4]，目前在临床应用研究中最为广泛[6]。

已有研究表明，不同频率rTMS对大脑皮质调节作用不同，其中高频rTMS(≥3 Hz，通常指≥5 Hz)可增加皮质神经元兴奋性，而低频rTMS(≤1 Hz)则降低神经元兴奋性[7-8]。rTMS刺激效果由刺激频率、强度、时间、部位和脉冲次数等因素决定，由于磁场呈指数衰减，标准的“8”字线圈穿过颅骨产生刺激最大深度约为1.5～2.5 cm，H型线圈刺激深度可达6～8 cm[9]，因此，rTMS只能对浅表脑组织产生直接刺激作用，但刺激作用可通过脑内突触结构与刺激区域相通的神经回路传递至其他区域。作为一种新兴的临床治疗方式，rTMS已逐渐应用于中枢神经疾病等的治疗方面，特别是在创伤性脑损伤、脑卒中、帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症等疾病的防治中具有良好的应用前景。由于rTMS具有经济、无创、操作简易等特点，从而得到广大患者与临床科研工作者的关注。

1 重复经颅磁刺激在中枢神经系统疾病治疗中的应用

据多项研究报道，rTMS对中枢神经系统疾病防治具有广泛的应用前景[10-15]，rTMS可能是防治痴呆症、抑郁及脑损伤等神经系统疾病可替代的有效措施。本部分综述了rTMS在治疗脑损伤、神经退行性疾病以及精神疾病中的应用。

1.1 脑损伤疾病

1.1.1 创伤性脑损伤

创伤性脑损伤(Traumatic brain injury, TBI)是由于机械外力直接或间接作用于头部导致的损伤，每年约有5000万人因TBI住院或死亡，且TBI已成为年轻人死亡的主要原因，也是全世界各年龄段伤残和死亡的重要因素[16]。Leung等[17]利用高频10 Hz rTMS作用于TBI患者左侧运动皮层，结果表明，与对照组相比，接受rTMS的患者头痛程度明显减轻。另有一项研究[18]报道，在右侧背外侧前额叶(Dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)施加1 Hz rTMS治疗创伤后脑震荡，结果证实接受刺激组患者症状有所缓解且安全性较好。但也有研究报道左侧或右侧DLPFC高频rTMS安全性较好但并没有缓解TBI患者的认知功能[19-20]和创伤后焦虑状态[21]，可能是由于患者基线特征以及TMS参数选择不同。尽管多项研究提出rTMS可增强TBI患者神经保护和恢复能力，但其防治效果仍有待探索。

1.1.2 脑卒中

脑卒中(stroke)是指脑部血管因狭窄、突然破裂等因素导致血流无法流入大脑，脑组织中心坏死，从而引起神经功能受损的疾病，其发病率约为2.47‰[22]，属于临床多发病和常见病。其主要表现为单侧躯体瘫痪、失语等其他运动功能障碍，卒中后认知障碍(Post-stroke cognitive impairment, PSCI)是卒中后常见的并发症，严重影响患者生活质量。一项关于rTMS治疗脑卒中患者下肢功能障碍的Meta分析[23]研究指出，rTMS对于卒中后患者的运动平衡和记忆功能均有积极作用，但对于下肢功能恢复仍缺乏足够证据。已有研究表明，使用rTMS对改善脑卒中后的认知障碍具有一定的疗效[6, 12, 24]。高频rTMS对脑卒中患者认知功能具有明显改善作用，且治疗后患者血清中脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)水平高于对照组，说明rTMS可促进脑内BDNF表达，有效缓解脑损伤严重程度[25]。因此，可以推测rTMS通过提高脑内BDNF表达水平改善脑卒中引起的认知功能障碍。

1.2 神经退行性疾病

1.2.1 帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种多发生于老年人的慢性神经退行性疾病，其发病机制尚不清楚，治疗方式也尚不完善。PD主要表现为黑质多巴胺能神经元缺失，患者主要表现为肌肉僵直、肌震颤及行动迟缓等运动功能障碍。一项Meta分析[26]结果表明，rTMS对PD患者运动功能具有短期促进作用，而长期作用不明显。Khedr等[27]对比了20 Hz和1 Hz的rTMS对PD患者运动功能恢复情况，结果显示，两种频率rTMS作用后PD患者运动功能均有改善，但20 Hz效果更好。PD患者血清中BDNF水平明显降低[28]，而经过1 Hz rTMS治疗后的PD小鼠体内BDNF明显提高，因此，rTMS可能通过促进BDNF合成而有效减缓多巴胺能神经元退化，从而发挥神经保护作用[29]。然而，Aftanas等[30]使用10 Hz rTMS作用于PD患者运动皮层M1区和左侧前额叶却发现BDNF无明显变化，这可能与刺激区域和参数选择有一定关系。

1.2.2 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是多发于老年人且起病隐匿的神经退行性疾病，主要表现为认知和记忆功能衰退或丧失并持续进展。然而目前AD尚无有效的治疗手段，患有AD的患者常由于失去活动能力严重影响生活质量。淀粉样蛋白β和Tau蛋白聚集和沉积是目前已知AD发生机制的关键因素[31]。新近研究结果[32-35]表明，rTMS能够改善AD患者的认知和记忆功能状况，可能是AD的一种有效防治手段。前期Cotelli[36]利用20 Hz rTMS作用于左侧DLPFC治疗4周，对照组施加2周假刺激和2周rTMS，发现前者AD患者语句理解能力明显提升，该研究为rTMS对AD患者恢复的促进作用提供了初步证据。后来Ahmed等[37]使用高频rTMS首先刺激右侧DLPFC随后刺激左侧，结果显示，与对照组和低频治疗组相比，高频rTMS可明显改善轻中度AD患者认知功能且能维持3个月。一项Meta分析[38]表明，DLPFC的rTMS可以明显改善AD患者的记忆。此外，左侧DLPFC的高频rTMS以及右侧DLPFC的低频rTMS都明显提高记忆功能，可以推断DLPFC通过记忆编码过程中与内侧颞叶网络(例如海马)区域的相互作用来促进长期记忆形成。

1.3 精神性疾病

1.3.1 创伤后应激障碍

创伤后应激障碍(Post-traumatic stress disorder, PTSD)是经历较严重创伤后常见的一种丧失行为能力的精神障碍，其主要特征是消极情绪和认知、回避、睡眠障碍以及过度恐惧。PTSD最常见的并发疾病之一是TBI，两者往往同时发生[14]。一项双盲随机对照研究[39]利用高频20 Hz rTMS刺激左侧和右侧DLPFC，结果显示两者均可改善PTSD症状，且右侧rTMS缓解焦虑，左侧rTMS改善抑郁，这表明rTMS对于PTSD具有较好效果。Kozel等[40]将认知恢复训练与rTMS结合治疗PTSD患者，其疗效与单纯精神治疗相比明显提升，但此结论尚不足以说明rTMS可作为PTSD的标准疗法。

1.3.2 抑郁症

抑郁症(Depression)是以情绪极度低落，意志力减退，伴有食欲不振和认知功能下降等精神、心理症状，若未得到及时治疗，极易产生自杀念头。目前临床上治疗抑郁以药物为主，但常会引起不良反应从而影响疗效。TMS作为新兴技术已逐渐用于抑郁症患者康复治疗。据报道，高频刺激左侧DLPFC可缓解抑郁症状，低频刺激右侧DLPFC有助于缓解抑郁和焦虑[41]。有学者发现，高频和低频对于抑郁症效果相同，且左侧高频治疗优于右侧低频治疗[42]。另有研究报道[43]，1 Hz rTMS作用于右侧DLPFC对患有抑郁的孕妇具有缓解作用，且治疗组与对照组的黄体酮和孕酮含量无明显变化。Zhao等[44]研究发现，与对照组相比，使用rTMS治疗抑郁症的患者血清中BDNF含量明显升高，而白介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)逐渐下降。抑郁症的恢复与BDNF在海马的表达上调密切相关，因此通过上调BDNF表达可能是治疗抑郁症机制之一[45]。尽管，有多项研究证实，rTMS是抑郁症有效且安全的治疗方式[46-49]，但也有研究发现，rTMS方案并没有取得显著疗效[50-51]。

1.3.3 精神分裂症

精神分裂症(Schizophrenia)属于异质性精神疾病，其终身患病率为0.48%[52]。其症状具有病程长、反复发作等特点，主要表现为产生幻觉、言语混乱(阳性症状)，冷漠、孤僻(阴性症状)及认知记忆功能障碍(认知症状)。精神分裂症同样会严重影响患者生活质量和社会经济状况。据报道，左侧DLPFC施加高频rTMS可以改善精神分裂症的症状[53-54]。土文珍等[55]研究发现，10 Hz rTMS可改善慢性精神分裂患者的认知功能和阴性症状，但其机制有待进一步验证。鉴于目前精神分裂症的rTMS研究大多局限于40～50岁的中年群体，因此，有学者指出需要调查年轻群体精神分裂的rTMS防治效果，以取得更全面的结论[56]。rTMS在精神分裂症的应用尚处于初步阶段，已有多项研究证实其在精神分裂疾病的阴性、阳性及认知功能损害的作用，但研究结果仍缺乏长期疗效观察和足够的样本。

2 经颅磁刺激改善认知功能障碍的可能机制

认知功能是大脑多个神经结构共同调节的复杂活动，其中海马是调节认知和学习记忆功能至关重要的脑区。认知功能损伤是中枢神经疾病常见的临床并发症，对患者生活质量带来较大影响，而rTMS对于改善认知功能具有良好的应用前景。尽管越来越多的研究证实rTMS可以显著提高神经精神疾病患者的认知功能，但其作用机制尚未完全阐明，目前多数研究认为，神经元突触可塑性和海马神经发生可能参与了rTMS改善认知功能障碍的机制。

2.1 调节神经元的突触可塑性

rTMS作为一种无创治疗技术，具有储存电容作用，可利用电生磁和磁生电原理将电磁脉冲信号由颅骨传至大脑，通过重复改变的刺激频率可产生感应电流从而在脑区产生新的传导通路[25]，进而兴奋或抑制相应部位的神经。目前，关于rTMS突触可塑性的神经生理学机制研究较少。神经元之间信息传递主要依靠神经突触功能，突触的形态和传递效能变化称为突触可塑性[57]。

TMS主要应用法拉第电磁感应原理，线圈产生的强磁场可在作用部位产生感应电流激活神经元，并诱发皮质脊髓束中神经冲动的传导[2]。当刺激突触时，轴突可将兴奋或抑制信号传导至胞体，并通过诱导长时程增强(Long-term potentiation, LTP)和长时程抑制(Long-term depression, LTD)来增加靶神经细胞突触可塑性[58]。突触可塑性相关蛋白突触素(SYN)和突触后密度蛋白95(PSD95)是典型的突触蛋白标志物，衰老、射线等因素可导致SYN和PSD95表达下降[59-60]。Ma等[61]利用5 Hz和25 Hz rTMS探究其对成年小鼠模型海马的相关学习记忆作用机制，研究结果显示，高频rTMS可提高成年小鼠空间学习记忆能力，且SYN和PSD95表达水平显著提高。据报道，低频(1Hz)rTMS可提高卒中患者的认知和记忆功能[62]，而且可通过BDNF/TrkB通路调节突触可塑性[63]。也有研究指出[60]，低频rTMS可提高突触活动并促进神经元快速生长，还可上调SYN、PSD95以及GAP43等突触蛋白标志物并激活BDNF-TrkB通路发挥神经保护作用。

2.2 促进海马神经发生

正常情况下，成年哺乳动物大脑神经干细胞(Neural stem cells, NSCs)主要位于室管膜下区(Subventricular zone, SVZ)和海马齿状回 (Dentate gyrus, DG)，生理情况下NSCs大多处于静息状态，较少增殖分化，当受到外界刺激时静息的NSCs可快速增殖并分化为成熟神经元。BDNF是神经生长因子家族的重要一员，在哺乳动物中枢和外周神经系统中均有表达，尤其是海马和皮质[64]，对神经元正常生理活动及突触结构十分重要。BDNF可通过与高亲和力的酪氨酸激酶B(TrkB)受体结合，并激活其下游信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)以及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路[59]。同时，BDNF也是调控神经发生和神经元生长分化的重要因子，可以防止缺血损伤或兴奋性毒性导致的神经细胞死亡[65]。Guo等[66]研究发现，高频rTMS干预缺血性脑卒中大鼠后，使用BrdU和NeuN免疫荧光双标染色可见BrdU+/Nestin+阳性细胞显著增加；海马BDNF及其受体TrkB表达量也显著上调。此外，也有研究指出[67]局部脑缺血后使用10 Hz rTMS刺激可通过miR-25/p57通路显著提高海马SVZ区神经干细胞增殖。最近研究发现，高频rTMS治疗抑郁模型小鼠后血清中BDNF水平明显增加且海马DG区ki67和DCX表达水平显著上调，表明rTMS可通过防止神经元凋亡与促进神经发生进而缓解小鼠抑郁样行为[68]。rTMS还可通过激活BDNF/TrkB信号通路和刺激神经干细胞增殖分化以促进神经发生[69]。因此，BDNF水平可作为评价认知功能恢复的有效手段，可以推测rTMS提高患者学习记忆可能是通过促进海马神经发生并激活BDNF/TrkB通路而实现。

另外，也有多项研究证实，rTMS促进认知功能恢复和产生神经保护作用与海马BDNF、TrkB表达增加有关[70-71]，且Yulug等指出，rTMS通过海马中BDNF的表达产生神经保护作用[72]。

3 不足与展望

随着电磁生物技术的发展，关于非侵入的电磁技术用于中枢神经系统疾病治疗的研究越来越多，并取得了良好的治疗效果。但目前其作用机制尚不清楚，在实验室及临床研究中尚无统一的参数标准，治疗效果尚不稳定。TMS治疗过程中也存在一些副作用，如短暂头痛、癫痫以及听力受损等[73]，但其发病率极低(<2%)[74]，常见于高频、高强度TMS治疗且缺少防护措施的情况下。低频刺激的不良反应尚未见报道。因此，关于rTMS的机制研究正逐渐趋向于神经功能的修复和精准治疗，其研究成果必将为rTMS的临床应用和推广提供更多的理论和实践依据。