他汀类药物临床多效性研究进展

李涛

他汀类药物是临床常用药物，最早于桔青霉中提炼，之后洛伐他汀在1987年经由美国食品药品监督管理局批准上市，其后逐渐研发出辛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀及阿托伐他汀等不同药效学、药动学的他汀类药物，且上述药物疗效现已被临床证实[1-2]。另外，若按亲脂性对他汀类药物进行划分，可分为亲水性他汀类药物(如瑞舒伐他汀、普伐他汀)、亲脂性他汀类药物(如氟伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀等)，其中前者可被肝细胞吸收，而后者可扩散至肝外组织[3]。临床对他汀类药物的研究指出，此类药物的疗效不仅局限于血脂调节，还可改善血管功能、抗炎、保护神经等。本文对他汀类药物的临床多效性综述如下。

1 他汀类药物药理机制

他汀类药物可分为亲水性与亲脂性，普伐他汀、瑞舒伐他汀为前者，洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀则为后者。他汀类药物可对羟甲基戊二酰辅酶A还原酶起到竞争性抑制作用，同时阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，进而促使细胞内胆固醇的合成呈现明显减少态势，并通过反馈性刺激，增加位于肝细胞膜表面的低密度脂蛋白活性与受体数量，最终实现胆固醇合成减少、清除增加。他汀类药物还可于调脂之外，抑制胆固醇合成途径中类异戊二烯合成，并降低蛋白质活性，促使细胞增殖、凋亡、生长与分泌等功能呈现较大变化[4-5]。如三磷酸鸟苷(GTP)与Rho、Rac、Ras等蛋白的结合，可降低Ras活性，抑制内皮细胞增殖，内皮炎性反应趋于减轻。RhoA活性在药物作用下的活性降低可刺激内皮细胞NO合成，达到改善血管舒张功能的治疗目的，Racl活性降低则可减轻患者机体氧化应激发应。除此之外，他汀类药物HIA可调节心脏自主神经功能，并可逆转心室重构，在冠心病一级与二级预防中获得广泛认可[6]。结合上述，他汀类药物所具有的抗氧化、改善内皮功能、调节NO合成、抑制炎性细胞因子等，为其多效性临床作用提供理论依据。

2 他汀类药物多效性

2.1 心血管疾病(CVD)治疗作用

2.1.1 抗炎作用：相关研究认为，高水平低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)能导致炎性反应，使用他汀类药物可降低患者LDL-C水平而起到抗炎作用。此外，阿托伐他汀治疗心肌梗死，可改善脂肪因子指标，从而降低促炎标志物水平。陈金良等[7]指出，动脉粥样硬化性缺血性卒中后接受阿托伐他汀药物治疗，能避免免疫炎性反应激活。另外，他汀类药物用于活动性类风湿关节炎患者可抑制其炎性反应，降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)等炎性标志物水平，且其早期抗炎作用出现于血浆胆固醇降低前，证实其抗炎作用与降胆固醇作用相互独立。卒中发生后，局部脑组织因缺血性损伤而表现出中性粒细胞的过度激活与浸润，随后被激活的巨噬细胞、胶质细胞及血管内皮细胞对大量炎性因子与基质金属蛋白酶(MMPs)、细胞黏附因子(ICAM)、活性氧(ROS)、血管黏附因子(VCAM)等释放，进而破坏细胞结构、损伤神经元，并增加血管通透性，造成血管壁破损出血。而ICAM-1与VCAM对血管内皮细胞与白细胞间黏附度的增加推波助澜，促使局部微血管闭塞、无复流，进一步加剧缺血脑组织损伤[8]。阿托伐他汀的应用则可抑制脑皮质iNOS、ICAM、VCAM表达，有效缩小脑梗死面积。同时抑制蛋白Rac-1活性，有效减少VCAM与ICAM分泌，有利于减轻内皮炎性反应，并通过减弱微血管白细胞黏附作用，大大减轻血管大分子物质渗漏。研究证实，持续服用3周瑞舒伐他汀后，健康人外周血各炎性因子如TNF-α、IL-6、IL-1等呈浓度下降态势；持续12周治疗后，慢性阻塞性肺疾病患者的外周血CRP与IL-5检测结果亦下降，充分证实瑞舒伐他汀的抗炎作用。而辛伐他汀治疗4周后即可显著降低慢性阻塞性肺疾病患者炎性因子如IL-6、IL-22、IL-17A水平，同时减少痰液巨噬细胞检测数目，提示其可显著改善患者气道慢性炎性反应。ERICRNT RE在针对匹伐他汀的应用研究中发现，连续服用6个月匹伐他汀不仅可改善动脉粥样硬化患者的主动脉与颈动脉斑块内炎性反应，还可缩小体积，说明其可有效治疗动脉粥样硬化斑块炎性反应，可为优选方案。

2.1.2 血脂调节作用：他汀类药物亦是临床治疗高脂血症患者的重要药物，能通过抑制内源性胆固醇合成限速酶还原酶，而阻断甲羟戊酸代谢，减少胆固醇合成，增加低密度脂蛋白(LDL)受体活性及数量，降低血清胆固醇水平，并增加清除率。陈颖等[9]也指出，他汀类药物可降低患者LDL-C水平，降低幅度为20%～50%，且可增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平5%～10%，降低三酰甘油(TG)水平10%～20%，此外，亦有学者指出，他汀类药物对血浆载脂蛋白水平也有降低效果，能改善血浆脂质代谢[10]。长期研究表明，人体载脂蛋白B、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇等水平的持续升高，为促进动脉硬化形成关键因素及诱发心血管疾病高危因素。他汀类药物可通过抑制胆固醇与肝HMG-CoA合成，降低血浆胆固醇与脂蛋白水平，同时增加人体对低密度脂蛋白分解代谢，相应的低密度脂蛋白生成与蛋白颗粒数均显著下降，高密度脂蛋白水平上升，促进有效调脂。

2.1.3 降压与心肌保护作用：在临床实践中，他汀类药物可发挥对小三磷酸鸟苷的调节作用，并通过与蛋白的结合达到促使血管紧张素Ⅱ和Ⅰ型受体降低表达的作用，与ACEI联合实现降压效果，并抑制酶Ras相关C3肉毒毒素底物1(Rac1)，并进一步减少AngⅡ对血管平滑肌与心肌细胞的过氧化物诱导作用，充分发挥抗氧化应激功效。相关文献表明，在阿托伐他汀的应用过程中，可保护间歇低氧所诱导的心肌损害，并减少因心肌缺血、心搏骤停死亡复合重点事件。而其抗炎、降血脂、促进斑块消退等作用可预防或延缓CVD进展，降低病死率。

2.2 在非心血管疾病中的应用

2.2.1 神经保护作用：他汀类药物具有神经保护作用，能避免皮质神经元细胞受到兴奋性毒性影响，并可防止青霉素G引起的癫痫样活动。研究指出，在患者接受冠状动脉血运重建术后给予他汀类药物治疗，可降低早期癫痫发作风险，且无论他汀类药物的亲脂性与治疗强度如何，均能使卒中后癫痫(PSE)发生风险降低50%，提示PSE风险降低或与降脂作用以外的因素有关，即可考虑为他汀类药物独特的化学物理特性[11]。另有研究指出，他汀类药物的神经保护作用也可归因为生化机制，例如减少促炎细胞因子，或降低Nmethyl-D-天冬氨酸所致神经元损伤等。此外，对于老年痴呆中最为常见的阿尔茨海默症(AD)的发病与进展过程中，β淀粉样蛋白(Aβ)起着十分关键的起始与枢纽作用。大量的证据显示，脑Aβ之所以大量生成与胆固醇合成有密切关系。而他汀类药物具有抑制胆固醇合成的功用，可降低Aβ，从而减缓AD认知障碍发生与进展。联合对阿托伐他汀与辛伐他汀应用可对患者线粒体酶复合体作用予以良好恢复，进而帮助改善其行为与生化指标。另有学者对瑞舒伐他汀研究认为，其可有效保护因缺血再灌注所诱发的脊柱损伤。

2.2.2 对炎性免疫性疾病的作用：风湿性关节炎为一类自身免疫性疾病，应用他汀类药物的关键在于降低关节滑膜促炎性因子释放，降低机体炎性因子水平，最终达到抑制疾病进展的治疗目的。有针对辛伐他汀应用研究得出，其可特异性抑制类风湿关节炎炎性因子分泌及核因子活化[12]。此外，在对人成骨细胞培养期间瑞舒伐他汀对IL-6分泌有抑制作用，决定可将其用于因炎症而致骨质疏松患者中。

2.2.3 对糖尿病的作用：阿托伐他汀治疗糖尿病可使其血浆中CRP水平呈47%幅度降低。而与贝特类药物联用还可对周围感觉神经病变起到良好的预防保护作用。瑞舒伐他汀用于2型糖尿病可降低超氧阴离子自由基、硝基酪氨酸合成，在对患者末梢神经传导速度提高的同时减轻热刺激痛觉反应。同时可有效预防糖尿病严重并发症如足溃疡、血管病变等[13]。在大鼠实验中，普伐他汀可显著改善大鼠葡萄糖不耐受及胰岛素抵抗。当洛伐他汀、辛伐他汀与瑞舒伐他汀联用，则强化肾脏对尿液水分吸收能力，或为肾源性尿崩症治疗提供新的方向。

2.2.4 对多囊卵巢综合征的作用：作为一种常见内分泌疾病，多囊卵巢综合征患者多呈痤疮、多毛等表现，并有90%以上患者雄激素水平升高。他汀类药物的实施途径与治疗机制主要为：通过直接抑制胆固醇合成促使睾酮合成，明显改善患者高雄激素血症；通过对糖基化水平限制情况下降低胰岛素及其生长因子，减少异戊二烯化，从而抑制因高胰岛素血症导致的类固醇生成与内膜增殖，最终实现降低患者血浆雄激素水平。阿托伐他汀可明显降低患者子宫内膜间质细胞KI-67，并改善脂多糖对炎性反应的诱导情况，进而降低并发子宫内膜异位症风险[14]。

2.3 其他作用 他汀类药物亦可治疗哮喘、肝病、慢性肾病等。其中他汀类药物治疗哮喘患者可抑制甲羟戊酸途径，不受β受体激动药、糖皮质激素等的影响，且经吸入方法给药时，在肺功能与症状改善方面，疗效优于口服给药。另外，Butt等[15]研究指出，他汀类药物应用在抗病毒治疗中，患者病毒学应答更持久，且降低肝硬化、肝纤维化发生风险。此外，他汀类药物也可治疗慢性肾病，可有效保护肾功能，降低血肌酐水平，增加肾小球滤过率。

3 他汀类药物不良反应

结合他汀类药物的临床应用实践发现，其在对胆固醇生物合成抑制的同时，可减少类异戊二烯、辅酶Q10、多萜醇等胆固醇合成途径中间产物。其中类异戊二烯合成不足可使患者脂肪与横纹肌细胞表面葡萄糖转运蛋白4表达下调，并降低了细胞经外周获取葡萄糖，加剧胰岛素抵抗；辅酶Q10下降，则减少胰腺β细胞对ATP合成，导致胰岛素分泌延迟；多萜醇水平下降则可引起细胞膜表面胰岛素受体减少。在METSIM研究中对8 749例研究对象进行长达6年左右的随访，最终结果证实，他汀类药物服用可显著提高2型糖尿病的罹患风险。经进一步深入分析显示，应用辛伐他汀、阿托伐他汀可显著升高糖化血红蛋白、血糖，应用氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀，则2型糖尿病发病风险相对较低。他汀类药物还可诱发白内障、转氨酶升高、横纹肌溶解等疾病。因此，服药期间，应严密监测肝酶与肌酶，了解不良反应发生危险因素并及时制定防治策略。

综上所述，他汀类药物可调节患者血脂水平，积极防治动脉粥样硬化血管疾病，同时可有效发挥免疫调节、诱导凋亡、抗炎等作用，并有研究认为其在自身免疫提升及抗肿瘤中具显著效果。尽管如此，我们仍需对该类药物予以客观评价，充分考虑分子结构与理化特征的差异性，正视其耐药性与不良反应。相信经过不断的深入研究与探索，可使之应用价值得到最大程度的挖掘与发挥，其在临床多领域的防治作用会得到进一步的明确。