儿童完全植入式静脉输液港感染的防治进展

卓晓雨 综述，苏庸春，肖剑文 审校

(1.重庆医科大学附属儿童医院，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿科学重庆市重点实验室，儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，重庆 400014；2.重庆亚信儿童医院，重庆 400700)

完全植入式静脉输液港(totally implantable venous access port，TIVAP)是一种由钛制成的皮下植入端口，连接硅胶中央静脉导管，为静脉注射化疗药物和液体提供了一种简单、安全的进入血管系统的方法[1]。1982年美国安德森癌症中心Niederhuber等首次提出并开展TIVAP，其长期留置、便于管理、低感染率等优势被临床接受。尽管如此，TIVAP仍然无法避免相关早期及晚期并发症的发生，其中输液港相关感染作为最常见并发症，不仅会增加患者费用，还会增加患者发病率及病死率[2]，成人癌症患者的感染率为0.018‰～0.350‰[3-8]，而在儿童肿瘤患者中的感染率则更高(1.210‰)[9]。因此，正确预防和治疗输液港感染对儿童肿瘤患者有重要意义。本综述总结儿童TIVAP的高危因素，就目前的防治进展进行阐述，为临床提供参考。

1 诊断

依据美国感染性疾病协会(Infectious Diseases Society of America，IDSA)推荐的标准，将输液港相关感染分为局部感染、血流感染[10]。

局部感染是指皮下隧道或输液港腔隙部位出现红斑、直径超过2 cm的硬结、压痛、脓性分泌物、坏死、破溃等症状。导管相关血流感染(central venous catheter-related blood-stream infection，CRBSI)是指输液港植入后到拔除输液港48 h内患者出现菌血症，同时伴有发热、低血压等感染表现，且除外其他明确的感染源。CRBSI的诊断基于以下标准之一：(1)有一次半定量导管培养阳性(每导管节段≥15 cfu)或定量导管培养阳性(每导管节段>103 cfu)，同时外周血培养阳性，并与导管段培养相同(菌种属和药敏同时符合)；(2)同时留取血培养，输液港处培养菌落数与外周血培养菌落数比值至少>5∶1；(3)输液港处血培养比外周静脉血培养报阳时间早2 h以上。

CRBSI强调感染与导管之间的关系，要求导管及外周血培养同时阳性，且存在先后顺序。但往往临床中有时只有一处培养阳性(外周血或输液港处)，在高度怀疑导管为感染源且没有找到其他感染源的情况下可采用监测定义，即中心静脉插管相关血流感染(CLABSI)。

2 发病机制及危险因素

2.1 发病机制

细菌可能通过以下几种途径进入血液[11-12]：(1)插入及使用期间的腔外污染(即生物在插入部位迁移到皮肤导管并沿着导管表面迁移)；(2)导管腔内的污染；(3)血源性(即来自身体其他部位的血源性细菌的污染)以及输注液体污染所致的感染。在输液港插入后，由纤维蛋白、多糖、层黏连蛋白和纤连蛋白等成分构成的生物膜可致病原菌在导管管腔内表面定植与黏附，同时削弱药物疗效及机体免疫防御机制，与内毒素、外毒素及游离的细菌体共同产生致病性，最终导致血流感染[13]。

2.2 危险因素

对危险因素的研究旨在降低感染性并发症发生率。危险因素可分为患者因素和手术相关因素。

2.2.1 患者因素 多数研究认为儿童患者、血液恶性肿瘤、低白蛋白血症、中性粒细胞减少、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、是否使用肠外营养等与输液港相关感染密切相关[4，6，8-9，14]。一项对儿童输液港植入患者队列研究显示，感染与慢性营养不良之间存在相关性[9]。还有报道称与类固醇使用也有关[14]，但由于癌症治疗中使用类固醇的必要性，这一危险因素不太可能改变。

2.2.2 置港手术相关因素 采用过时的插管技术、股静脉处置管、置管时间长、使用多腔导管、插入时的技术困难(如插管的重复尝试)也是港口继发感染的危险因素[5，11，15]。目前对于置港的时机仍然缺乏令人信服的证据，部分研究指出与安置的时间无关，也有部分研究指出在急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗的早期进行导管植入的儿童感染风险将增加[16-17]。有研究[3，5]报道门诊患者进行置港术的输液港相关感染率要低于住院患者，这可能与住院患者长期暴露于院感菌群有关。

3 预防

通过循证的方法采用有效的预防措施可以减少输液港相关感染。

3.1 围手术期

中心静脉导管集束干预策略是指对中心静脉导管插入、留置、拔除采取整合式的管理策略。该策略的核心内容包括手卫生、穿刺置管时最大程度地提供无菌保护(如插管时穿戴无菌口罩、帽子、手套、手术衣、覆盖患者全身的无菌手术巾等)、皮肤消毒、选择最合适的穿刺部位及对于留置导管取出时机的把握[11]。并在此基础上通过清单核对来确认操作是否严格执行，进行不间断地强化。一项针对儿童的回顾性研究显示，中心静脉导管集束干预策略可以有效降低输液港相关感染率、导管移除率，改善患儿的生活质量[18]。

进行置港前穿刺部位皮肤消毒时，传统上多采用聚维酮碘，但国外指南已推荐使用葡萄糖酸氯己定进行皮肤清洁，相比碘伏或聚维酮碘，葡萄糖酸氯己定可更好地降低皮肤细菌定植率，从而减少输液港相关感染[19-20]。

部分文献[11，21]认为，与通过标志性技术的盲插管比较，通过实时超声引导进行的静脉插管不仅可以降低机械性损伤，还可以有效降低输液港继发感染的风险。

3.2 预防性全身使用抗生素

传统观点认为，输液港植入时预防性使用抗生素可能减少输液港相关感染的风险，但循证医学研究不建议在置管之前或期间进行全身性抗生素预防。一项对 1 284 例接受TIVAP安置的患者的回顾性分析显示，即使是感染风险较高的人，预防性使用全身性抗生素也没能受益[22]，还会导致过敏反应、多重耐药菌感染风险增加，并增加医疗成本[23]。

3.3 抗生素锁技术

抗生素锁技术(antibiotic lock tenchnique，ALT)是指用高浓度抗生素溶液(100～1 000倍MIC)定期装载于装置的死腔，保留一段时间，达到破坏细菌生物膜结构及杀菌目的，是一种预防及治疗导管感染的新技术。抗生素应选取那些具有较低的毒性、低不良反应、低耐药性、药敏试验支持，且具有一定渗透或破坏生物膜能力的抗生素，如庆大霉素、达托霉素、万古霉素等[24]。目前还没有令人信服的证据支持常规使用抗生素锁技术来预防输液港感染。此外，由于其潜在的抗生素过敏及细菌耐药性出现的风险，目前美国疾病控制与预防中心(CDC)指南仅建议需要长期导管携带且既往有多次CRBSI病史的患者进行预防性抗生素锁定[11]。

近几年，具有抗微生物特性的非抗生素物质成为新的研究方向。常见的有乙醇、牛磺酸、柠檬酸盐及乙二胺四乙酸(EDTA)。一项随机双盲对照试验[25]显示，每日给予乙醇封管可有效降低CRBSI的发生率。但乙醇存在可能导致导管的结构变化、诱导沉淀形成导致管腔闭塞以及潜在的全身毒性作用，使其存在使用的安全问题。牛磺酸、柠檬酸盐具有抗菌和抗生物膜活性，不良反应小，因此被建议用于高风险导管相关感染的患者[26]。但目前仍缺乏随机临床试验评估此类非抗生素抗菌物质在预防TIVAP相关感染方面的有效性和安全性。

4 治疗

当诊断出与导管相关的血流感染时，应尽快开始治疗。治疗措施通常包括去除装置、全身抗菌治疗和锁定治疗[27]。

4.1 去除装置

一旦确定了非保守策略，应尽早摘除TIVAP[28]。当存在复杂的血流感染(血流感染伴有严重脓毒症或脓毒性休克、心内膜炎、脓毒性血栓性静脉炎或骨髓炎)的情况下，必须移除港口[10]。对于金黄色葡萄球菌和念珠菌属引起的非复杂CRBSI，由于其ALT的高失败率(45%～60%)和死亡风险[29]，也是移除输液港的指征。虽然儿童导管拔除的指征应遵循成人建议，但由于儿童血管通路困难较大，通常需要在不拔除导管的情况下尝试保守治疗[10]。

4.2 全身抗菌治疗

抗菌治疗的持续时间取决于微生物类型、导管移除或保留、在最初的48～72 h内对抗菌治疗的临床反应及是否合并其他并发症。

4.2.1 经验性治疗 若怀疑导管相关血流感染，可以在取得血培养结果之前使用万古霉素进行经验性抗生素治疗；MRSA菌株流行或中毒性肾损害风险高时可用达托霉素；对于有中性粒细胞减少或已有革兰阴性菌感染患者可经验性使用抗革兰阴性菌抗生素[10]。

4.2.2 全身应用抗生素治疗 如果确定了保守策略，在不是由金黄色葡萄球菌或念珠菌属引起的单纯CRBSI的情况下，应考虑使用全身性抗生素联合ALT治疗[10]。2011年 O’Horo J C等[30]meta分析报道，全身抗生素治疗和有药敏支持的抗生素锁疗法组合使用要优于单独全身性抗生素治疗。

凝固酶阴性葡萄球菌(CoNs)是输液港相关感染最常见的病原体，但超过1/2的CoNs菌株显示出对甲氧西林的耐药性；治疗对甲氧西林敏感的葡萄球菌感染时首选头孢唑林，耐甲氧西林葡萄球菌感染时首选万古霉素。对无其他并发症存在的凝固酶阴性葡萄菌所致CRBSI，如去除港口，疗程为5～7 d；如保留港口，指南建议联合ALT治疗10～14 d[10]。

其次为金黄色葡萄球菌感染，若为单纯(无其他并发症存在)金黄色葡萄球菌感染，在决定保留港口后，首选万古霉素联合ALT治疗至少14 d，必要时应根据药敏试验调整抗生素；如出现以下任何一种情况，如合并糖尿病、免疫抑制状态(长期类固醇激素、免疫抑制剂治疗、移植病人)、假体血管内装置(如起搏器)、心内膜炎、化脓性血栓性静脉炎、敏感抗菌治疗72 h后仍有血流感染存在、转移性感染的证据，此时疗程需延长到4周，同时应移除港口[10]。取港后若仍有持续发热或菌血症的表现，要警惕是否有合并症及其他持续存在的感染源，根据情况调整或延长抗生素的治疗时间，同时积极寻找病因并采取相应治疗。

对于肠球菌引起的单纯血流感染，首选氨苄西林联合ALT治疗7～14 d，如对氨苄西林耐药，首选万古霉素，如果是由耐万古霉素肠球菌引起的CRBSI，可以选择利奈唑胺或达托霉素[10，31]。

革兰阴性菌的相关感染多见于那些形成生物膜的杆菌，较为少见，但由于广谱抗生素的广泛使用，近年来革兰阴性菌属所致的输液港相关感染比率呈上升趋势。由于这些可以是多重耐药微生物，全身抗生素联合ALT治疗疗程需7 d以上，抗生素可选用头孢他啶、庆大霉素、环丙沙星等，如持续存在菌血症或严重败血症，则应移除该装置，并且抗生素治疗的持续时间应延长至7～14 d以上[10]。

对于念珠菌属引起的CRBSI，因其病死率高，建议应立即拔除导管，并及时进行抗真菌治疗[10]。但最近有研究显示抗真菌锁疗法的加入可提高治愈率，无需拔除导管，但是目前还没有足够循证医学证据建议这种方法进行常规保留导管。

4.3 抗生素锁技术(ALT)

对于CRBSI，ALT一般应与全身抗菌治疗联合使用。对于CoNS或革兰阴性杆菌的港口血培养多次阳性患者，如果外周血培养阴性，可以在没有全身治疗的情况下给予抗生素锁治疗10～14 d[10]。

当怀疑CRBSI时，如果确定保守策略，决定保留导管，应在最初的48～72 h内开始ALT治疗，可以提高保留导管成功率[32]。有报道称万古霉素或替考拉宁封管在治疗CoNS感染的治疗中有效率为88.6%[29]。氟喹诺酮类和氨基糖苷类的ALT对假单胞菌属、肠杆菌科有良好预后[33]。目前研究对于抗生素锁溶液留置在装置管腔内的具体时间暂不清楚，但一般认为每天保留封管液至少6 h，但过长的封管时间会限制有连续或频繁间歇输液患者的治疗[34]。目前一般认为抗生素锁疗程不超过2周，使用时间过长易产生耐药性。

Tan M等[35]纳入了9项治疗研究评估了213个导管，总结出乙醇和全身性抗生素联合使用已使导管相关血流感染总体临床治愈率达到90%，总体导管保留率达到84%。一项有关儿童CRBSI的研究中，使用70%乙醇封管治疗那些需长期保留导管并有持续性血流感染的患者的成功率可达到88%，且复发率低[36]。但目前仍缺乏针对TIVAP用乙醇锁定治疗的大样本研究。目前锁定疗法尚未完全标准化，仍然存在许多与其安全性、有效性、成本相关的问题，因此锁定疗法应该是仅在特定情况下挽救港口的方法。

5 总结

虽然自TIVAP开展以来，明显改善了恶性血液病及肿瘤患者的生活质量，但输液港相关感染仍旧是导致其非计划拔管的最常见原因，不仅会延迟治疗，还会延长患者住院时间、增加医疗成本。儿童常见的感染病原有凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、念珠菌属、革兰阴性杆菌，目前最有效的预防措施仍旧是指南中建议的消毒及围手术期感染控制，使用抗菌锁技术及全身性抗生素治疗可提高导管保留率。目前关于TIVAP相关感染的部分预防及治疗决策方面仍旧缺乏足够的循证医学依据，因此，仍需要大样本的前瞻性对照研究提供可靠依据，指导输液港相关感染的临床预防及诊疗决策。