银屑病关节炎继发骨质疏松的研究进展

刘小平 苏娟

【摘 要】 银屑病关节炎可引起多种并发症，其中骨质疏松是其常见的并发症之一。骨质疏松主要表现为骨骼强度的降低，易增加骨折风险。在银屑病关节炎中，骨吸收和骨形成均参与骨质疏松症的发病。血清中骨代谢指标水平的检测有助于早期判断银屑病关节炎的骨质破坏及骨质增生情况。

【关键词】 银屑病关节炎;骨质疏松;银屑病;骨代谢;研究进展;综述

银屑病关节炎（psoriasis arthritis，PsA）是一种与银屑病相关的炎症性关节病变，影响多个器官，包括外周和中轴关节、肠、皮肤和指甲。PsA与骨质疏松症（osteoporosis，OP）、葡萄膜炎、亚临床肠道炎症和心血管疾病等的发生有关[1]。PsA病程持续时间长，不易根治，终末期可导致受损部位骨骼的僵硬、变形，使生活质量降低。PsA的病因尚不清楚，目前认为是遗传、免疫和环境因素相互作用的结果。

OP是一种典型的疾病，其主要特征为骨量减少、微结构损伤和骨脆性增加。OP被认为是风湿病患者的共同特征之一，脆性骨折导致生活质量显著下降[2]。OP是骨受累的一个可能方面，在类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）中，OP和局部骨侵蚀为骨丢失的表现;而PsA患者有局部和全身性骨丢失，并可能增加发生OP性骨折的风险[3]。在RA中，已被证明破骨细胞（OC）激活起主要作用。在PsA中，OC和成骨细胞（OB）的激活都可能参与，因此，患者可能同时出现骨破坏和新骨形成[4-5]。目前，临床上常用临床表现、实验室指标[如C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）等]和影像学检查等来评估骨质破坏的程度;但影像学检查不能反映早期骨质破坏，且对人体健康不利。骨代谢水平的测定有助于早期判断PsA的骨质破坏情況。

1 骨保护素（OPG）/核转录因子-κB活化因子（RANK）/核转录因子-κB活化因子配体（RANKL）轴及OC在PsA中的作用PsA均有不同程度的骨破坏，包括异常的骨丢失和新骨形成，且约20%的PsA患者可进展为破坏性、致残性关节炎[5]。参与骨重塑的细胞包括OB和OC，PsA的骨质破坏与OB和OC的功能失调密切相关[6]。在PsA骨吸收过程中，OPG/RANK/RANKL轴的不平衡被认为起着重要作用[7]。

研究表明，RANKL介导的OC反应与PsA骨吸收过程密切相关[8]。姜莉等[9]研究表明，OC及RANKL水平与PsA骨质破坏的严重程度密切相关。RANKL是一种存在于OB上的膜蛋白，也可以被检测为基质金属蛋白酶（MMPs）的可溶性因子，与骨髓巨噬细胞上的Ⅰ型跨膜受体RANK相互作用，诱导骨髓巨噬细胞向OC分化[10]。OC来源于外周血单核细胞，后者首先分化为破骨前体细胞（OCP），OCP迁移至关节炎症部位，进而分化为OC，参与骨破坏，是实现骨吸收作用的主要细胞。RANKL除对树突状细胞（DCs）的多种功能如增强T细胞活化能力、增加促炎性细胞因子释放、延长细胞存活具有重要的调节作用外，还在炎症或活化的角质形成细胞上表达，并诱导表皮Langerhans细胞活化[11]。在炎症环境下，单核细胞、DCs、中性粒细胞、B和T淋巴细胞均可表达可溶性及结合型的RANKL。白细胞介素（IL）-23/IL-17轴增加RANKL的表达，PsA患者滑膜中单核细胞、角质形成细胞、辅助性T细胞17和IL-20受体（IL-20R）释放的IL-20也增加RANK和RANKL的表达[12]。

OPG是由OB分泌的RANKL诱饵受体，可竞争性地与RANKL结合，阻止RANKL与RANK结合，从而抑制OC的分化、成熟及骨吸收活性，诱导OC的凋亡。OPG/RANKL比值被广泛应用于骨重塑和OC生成的研究[13]。THEOLEYRE等[14]通过免疫组化证实，前体细胞进入骨微环境显著依赖OPG/RANKL。RITCHLIN等[15]指出，PsA关节滑膜中高度表达RANKL，而OPG则集中在内皮层。已有多项研究发现，PsA患者的OPG/RANKL比值明显低于无关节炎的银屑病患者[7，16]。可推测在一些无关节炎的银屑病患者中，无症状的骨关节改变可能正在发生。因此，为了防止不可逆性改变，减缓病情进展，应密切监测，并及早进行干预。

2 Wnt信号在PsA中的作用

研究发现，67%的PsA患者表现为侵蚀性骨病，其中OC活性增加是导致局部和全身性骨质破坏的主要原因[17-18]。PsA关节同时出现骨糜烂和骨刺，提示PsA可促进骨吸收和骨形成。因此，异常的骨重塑在PsA中起着重要的作用[19]。

Wnt蛋白是OB在分化过程中的重要调节因子，其通过与七通道跨膜G蛋白偶联受体或低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6）相结合激活不同细胞内信号级联，可分为依赖β-链蛋白（β-catenin）的经典信号通路和不依赖β-catenin的非经典信号通路，两种通路均被认为在骨代谢中发挥重要作用[20]。Wnt信号在调节细胞增殖、分化、极性、迁移和炎症中起重要作用[21]。Wnt非经典信号转导与β-catenin稳定无关，根据表型反应可分为Wnt/Ca2+和平面细胞极性（PCP）途径，通过激活钙信号磷脂酶C（PLC）/蛋白激酶C（PKC）/Ca2+，Wnt/Ca2+途径激活与T细胞相关的转录因子核因子（NFAT），调节细胞骨架重排、细胞黏附、迁移和组织分离[22]。

Wnt5a与许多疾病相关，如癌症、糖尿病、代谢紊乱，以及炎症性疾病等[22]，其在PsA组织中表达的报道特别罕见[23]。Wnt5a在软骨细胞、OB及OC中均起着重要作用[23-24]。MARTINEAU等[25]通过体外研究发现，与对照组比较，Wnt5a条件敲除小鼠对关节炎的发展具有抵抗力。Wnt5a-Ror2信号在OC前体通过促进JNK磷酸化和招募c-Jun促进RANKL的表达，从而增强RANKL诱导的OC生成[23，26]。由软骨细胞或OB产生的Wnt5a激活了非经典信号通路调节软骨细胞、OB和OC的活性，触发软骨下骨重塑和软骨分解代谢，最终导致PsA的发展。而Wnt16通过直接干扰OC的分化和间接增加OB的OPG表达抑制OC形成[27]，Wnt4以Wnt/β-catenin依赖的方式抑制OC的形成[28]。Wnt10B来源于OC，其用于增强OC与OB的偶联作用[29]。

3 骨代谢指标在PsA中的作用

3.1 骨吸收指标

3.1.1 Ⅰ型胶原C端交联肽（CTX） CTX是OC降解骨胶原蛋白产生的生物肽，能反映OC的生物学功能，目前被认为是骨吸收的特异性指标[30]。已有研究发现，RA中CTX与年龄、疾病活动度评分（DAS28）、关节压痛数、关节肿胀数呈正相关，而与CRP、ESR、病程无相关性[31]。研究发现，PsA组和银屑病组CTX水平均高于健康对照组，从而间接推测PsA患者和寻常型银屑病患者的骨吸收水平均高于健康对照组[32]。相关性分析认为，CTX与炎性指标CRP、ESR呈正相关，与病程呈负相关，提示炎症可能參与PsA的骨代谢发病，推测PsA可能以炎症性骨质破坏为主[33];CRP及ESR是反映PsA病情活动的炎症指标，因此还可以推测在PsA活动期CTX的水平是升高的。但国内外报道不一。FASSIO等[34]发现，PsA组CTX水平低于健康对照组。也有研究发现，CTX水平与病程、CRP、ESR无相关性[35]。研究发现，RA中CTX与IL-6呈正相关，说明IL-6可能通过刺激MMP-2和MMP-9的产生及抑制MMPs的组织抑制剂（TIMP1）增加胶原酶的活性和骨吸收[31]。在PsA中CTX与IL-6之间的相关性尚未见报道，值得进一步研究。

3.1.2 抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP5b） TRACP5b来自OC，为骨吸收的特异性指标[36]。已有研究表明，血清TRACP-5b活性与骨吸收标志物和OC数量有关。此外，血清TRACP-5b在RA、慢性肾脏病、与骨吸收和破坏增加相关的各种癌症的骨转移中具有临床相关性[37]。刘勇[38]研究发现，RA组TRACP5b水平高于对照组，提示RA患者存在OC代谢异常，且TRACP5b水平与CRP、ESR及类风湿因子（RF）水平呈正相关。王鑫等[39]研究发现，RA重度活动组TRACP5b水平高于中度活动组、病情稳定组及低度活动组，通过DAS28与骨代谢指标的相关性分析发现，DAS28与TRACP5b水平呈正相关，反映RA疾病活动度越高，骨代谢越活跃。王丽芳等[35]研究发现，PsA患者TRACP5b水平高于银屑病组和健康对照组，PsA患者中骨质破坏组高于非骨质破坏组，表明其水平的升高与骨质破坏的发生密切相关。PsA中目前尚无关于TRACP5b水平与疾病活动性相关性的报道，需要进一步研究来证实。

T淋巴细胞释放的炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-17等是参与PsA发病的重要炎症因子[35]。因此可以推测，在PsA中，这些炎性细胞因子水平升高可作用于OPG/RANK/RANKL轴导致OC活性增加，骨吸收增强，骨吸收指标水平升高，进而导致骨质破坏的发生。但炎症细胞因子与PsA骨吸收指标之间的具体作用机制有待进一步研究。

3.2 骨形成指标

3.2.1 Ⅰ型原胶原N端前肽（PINP） PINP是由3个非共价连接的Ⅰ型胶原亚基链（2个pro-α1和一个pro-α2链）组成的三聚体，分子量为35 kDa，由OB产生，是骨形成的特异性标记物[40]。研究发现，PsA患者中PINP水平高于寻常银屑病组及健康对照组，从而推测PsA患者和寻常型银屑病患者的骨形成水平均高于健康对照组，相关性分析显示，PsA患者中PINP水平与ESR、CRP无相关性[32]。而有研究表明，PsA骨质破坏组PINP水平与ESR呈正相关，ESR和CRP是临床常用的炎症相关指标，因此可以推测，PsA活动期PINP水平会升高，从而认为血清PINP水平有助于判断PsA患者骨质破坏及病情活动程度[35]。研究发现，银屑病患者血清IL-17水平增高，且与骨形成指标PINP及骨密度呈负相关[41];但PINP与IL-17之间的具体作用机制尚需大量的研究来证实。ZHU等[42]研究发现，RA患者滑膜组织肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）与血清骨代谢指标PINP呈正相关，提示滑膜TRAF6表达增加可能与RA代偿性骨形成增加有关，TRAF6可能通过介导滑膜炎症参与RA骨代谢失衡。那么，PsA中是否也会有这种关系存在呢？值得进一步探讨。

3.2.2 骨特异性碱性磷酸酶（BALP） BALP是由OB合成的反映骨形成功能的指标，是评价骨骼生长的潜在标记物[43]。BERGMAN等[44]认为，BALP慢性肾脏病患者骨骼矿化异常和血管钙化加速有关，且可以预测慢性肾脏病的死亡率。也有研究指出，BALP水平与脊柱关节炎患者的骨密度及疾病活动性有关[45]。有研究发现，PsA患者骨质破坏组BALP水平高于非骨质破坏组，表明PsA患者骨形成增强[46]。刘勇[38]研究发现，RA组BALP水平低于对照组，且BALP水平与CRP、ESR及RF水平呈负相关。王鑫等[39]研究发现，RA重度活动组BALP水平高于中度活动组、病情稳定组及低度活动组，通过DAS28与骨代谢指标的相关性分析发现，DAS28与BALP水平呈正相关。但其与PsA病情活动如CRP、ESR之间的相关性尚未见报道，需要更深入的研究。

3.2.3 OPG OPG又称为骨谷氨酰基蛋白（BGP），是人体骨组织中含量最多的非胶原蛋白，主要生理功能是维持正常的骨矿化速率，抑制异常的羟基磷灰石结晶的形成，血清OPG水平可反映OB活性及骨质形成情况。研究发现，PsA组OPG水平高于健康对照组，且PsA中骨质破坏组OPG水平高于非骨质破坏组，提示血清OPG水平检测有助于判断PsA患者异常骨增生情况[35]。OPG通过竞争性抑制RANKL与RANK的结合抑制免疫细胞的免疫活性。研究发现，在RA患者关节腔内，除局部浸润的激活T淋巴细胞及滑液细胞均表达RANKL，RANKL可激活局部免疫炎症反应[47]。可见，OPG对RANKL活性的抑制为免疫性骨关节病治疗提供一个方向，其在PsA中与炎症反应的相关性需进一步探讨。

可见，在PsA中，许多过程可以通过骨代谢指标来评估，包括诊断、早期识别、疾病活动或炎症过程、严重程度或对治疗的反应。PsA骨代谢指标可以对疾病的发病机制做出解释，并帮助临床医生筛选出银屑病患者的关节炎。也可对PsA进行危险度分层，使危重患者及早得到治疗，从而减少OP及骨折的发生。

4 PsA中OP的发生情况及骨折风险

KATHURIA等[48]研究发现，PsA成年患者中，OP、骨软化症和强直性脊柱炎的发生率更高;OP和骨软化症在女性中更为常见。因此认为，PsA与OP、骨软化症、强直性脊柱炎及多种骨折有关，尤其是病理性股骨、脊椎、骨盆、胫骨和腓骨骨折。CHANDRAN等[49]認为，年龄、性别、更年期状况、疾病持续时间、是否存在糜烂、关节损伤、使用皮质类固醇，以及实验室炎症标志物值较高可能与PsA低骨密度有关。D'EPIRO等[6]研究发现，PsA患者OP的发生率为16%，临床骨折的发生率为13%。绝经后女性OP的发生率（28%）明显高于男性（9%）或绝经前女性（4%）。可见，大多数临床骨折在绝经后女性中多见。ATTIA等[50]

研究证实，血清OPG显著升高，提示有关节炎或无关节炎的银屑病患者可能患有OP。长期广泛的皮肤病是PsA发生和严重程度的重要危险因素，关节受累较多的患者患OP的风险较高。DEL PUENTE等[51]研究发现，PsA组脆性骨折的患病率高于健康对照组，而且年龄为主要决定因素。OGDIE等[52]研究发现，PsA患者发生OP和骨折概率与危险因素（如糖尿病、酗酒、吸烟、使用抗抑郁药、皮质类固醇、甲氨蝶呤和环孢素等）有关。此外，与普通人群相比，PsA患者骨折发生率增加7%～26%。

5 小 结

综上所述，PsA易继发OP及骨折，OPG/RANK/RANKL轴、Wnt信号及骨代谢指标在其中发挥着重要作用，深入了解它们在PsA中的具体作用机制，将有助于未来治疗PsA继发OP新药的开发。此外，通过血清骨代谢指标水平的检测能够早期、快速、动态了解骨吸收和骨形成的情况，可以间接推测OC和OB的功能，对评价骨质破坏和骨质增生具有重要的临床意义。

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收稿日期：2020-09-20;修回日期：2020-10-15