极低/超低出生体质量儿晚发型败血症死亡相关因素分析

詹媛丽 彭海波 张敏 李惠玲 梁小琴 陈幽

极低/超低出生体质量儿由于自身免疫功能低下、有创操作多及住院时间长，容易发生晚发型败血症，且疾病临床表现无特异性[1-2]，国外报道疾病死亡的高危因素包括男性、革兰阴性菌感染、气管插管、血小板减少、合并休克、NEC、颅内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）等[2]，国内相关临床对照研究的报道较少。本研究回顾性分析66例V/ELBWI并发血培养确诊LOS的临床资料，探索V/ELBWI并发LOS死亡的危险因素，为降低V/ELBWI死亡率提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年9月—2019年12月广东省深圳市宝安区妇幼保健院新生儿科收治的66例出生体质量＜1 500 g，血培养阳性，诊断LOS[3]的新生儿为研究对象。根据预后分为死亡组（51例）和治愈组（15例）。纳入标准：出生体质量＜1 500 g；生后72 h出现异常临床表现；血液培养阳性。排除标准：（1）先天性发育畸形及免疫缺陷性疾病；（2）遗传代谢性疾病。

1.2 研究方法

比较两组病例临床资料，找出死亡相关及独立危险因素。

1.3 观察指标

基础资料：（1）一般资料：孕母年龄、产次、分娩方式、羊水情况、胎膜早破、出生医院、急性绒毛膜羊膜炎、Apgar评分[4]、胎龄、出生体质量等；（2）发病前治疗情况：有创血管置管，有创辅助通气，抗生素使用；（3）发病时临床表现：发热，呼吸暂停，气促，反应差，皮肤苍白，心率增快，消化道症状（包括腹胀、呕吐或积乳等）：（4）并发症：DIC，感染性休克，化脓性脑膜炎，IVH，NEC，胆汁淤积症，支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）。

实验室数据：血液或脑脊液培养，全血细胞计数中白细胞计数（white blood cell，WBC），血小板计数（blood platelet，PLT），超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）等。

实验室数据处理：根据发病时间将WBC、hs-CRP、PLT等记为：指标1：发病后0～6 h（出现症状6 h内留取标本，如发病后6 h内未抽血送检，第一次结果为缺失值）；指标2：发病后6～24 h；指标3：发病24～72 h；指标4：发病后3～5 d；指标5：发病后5～7 d。

实验室指标异常相关定义：WBC减少是指WBC＜5×109/L；PLT减少指PLT＜150×109/L。hs-CRP升高指hs-CRP≥8 mg/L。

1.4 统计学方法

用SPSS 21.0软件进行数据处理，两组间计数资料描述采用例（%），比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，不同胎龄、出生体质量、发病前抗生素使用天数比较采用趋势χ2检验；计量资料：正态分布的计量资料采用（±s）表示，组间比较采用t检验；偏态分布计量数据的描述采用M（P25，P75），组间比较采用非参数检验秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。多因素分析使用Logistic回归分析，自变量的选择，按α入=0.05，α出=0.1的标准，采用前进法进行回归分析。（依据《医学统计学》人卫版）。

2 结果

2.1 临床资料情况

2016年9月—2019年12月间，共收治出生体质量＜1 500 g的新生儿538例，其中＜1 000 g超低出生体质量儿154例，66例发生晚发型败血症，发病率为12.27%（66/538）。革兰阴性菌37例（56.06%），革兰阳性菌22例（33.33%），真菌10例（15.15%）（其中有3例先后培养出G-杆菌和真菌）。常见致病菌为：肺炎克雷伯菌13例，表皮葡萄球菌9例，鲍曼不动杆菌9例，粘质沙雷氏菌7例，金黄色葡萄球菌6例，其他的致病菌包括：阴沟肠杆菌4例，席木龙念珠菌4例，头状念珠菌3例，医院不动杆菌2例，溶血葡萄球菌2例，白色念珠菌2例，似平滑念珠菌1例，李斯特菌1例，弗劳地柠檬酸杆菌1例，粪肠球菌1例，伊丽莎白菌1例。其中1例先后为大肠埃希菌及席木龙念珠菌感染，1例先后为粘质沙雷氏菌及席木龙念珠菌感染，1例先后为阴沟肠杆菌及似平滑念珠菌，本文统计选取第一次晚发型败血症致病菌。死亡15例，病死率为22.73%。

2.1.1 一般情况 两组孕母年龄、产次、分娩方式、胎膜早破、出生地点、羊水污染、绒毛膜羊膜炎等，新生儿性别、发病日龄、Apgar评分、肺透明膜病等的差异无统计学意义（P＞0.05）。胎龄小、出生体质量低，病死率高，且随着胎龄减小、出生体质量减低，病死率逐渐增高（P＜0.05），见表1。

2.1.2 发病前后治疗情况 由表2可见，脐静脉置管及置管天数、脐动脉置管、PICC置管，使用抗生素、使用抗生素大于3天等两组间的差异无统计学意义（P＞0.05）。死亡组发病前接受3种及以上抗生素、抗生素使用时间超过7天、脐动脉置管天数、有创机械通气等高于治愈组（P＜0.05）。而发病后到抗生素使用时间两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.1.3 临床表现及并发症 见表3，两组病例发病时心率增快差异无统计学意义（P＞0.05），而死亡组出现皮肤苍白及消化道症状高于治愈组（P＜0.05）。死亡组发生 DIC、NEC、感染性休克比例明显高于对照组（P＜0.05）。

2.2 实验室资料情况

表1 两组胎龄及出生体质量比较

表1 （续）

表2 两组发病前治疗情况比较

表2 （续）

表3 两组病例临床表现及合并症比较 [例（%）]

表4 两组多次实验室结果比较

表5 多因素Logistic回归分析

分别将两组发病后第1到5次的血液分析、超敏CRP统计学分析，发现第1次的WBC、PLT计数、hs-CRP均无统计学差异。表4可见：死亡组PLT＜150×109/L（第2次）、PLT＜50×109/L（第3次）的发生率高于治愈组（P＜0.05）。死亡组第2次、第3次、第4次PLT值低于治愈组（P＜0.05），第3次、第4次、第5次hs-CRP高于治愈组（P＜0.05）。死亡组最低PLT值、细菌培养报阳时间低于治愈组，死亡组革兰阴性菌比例高于治愈组（P＜0.05）。其余实验室指标两组比较，差异均无统计学意义，P＞0.05。

2.3 多因素Logistic回归分析

胎龄、合并感染性休克、NEC、PLT3（即发病24～72 h PLT计数）是V/ELBWI并发LOS死亡的独立危险因素（P＜0.1），见表5。

3 讨论

LOS是V/ELBWI常见并发症，为医院获得性感染，是导致该人群院内死亡的重要原因之一。国外报道V/ELBWI并发LOS发病率为12.2%～24.0%，病死率 10.6～26.6%，胎龄越小，病死率越高[4]。本文发病率为12.27%，病死率为22.73%，小于26周病死率50%，小于750 g病死率37.50%，病死率随着胎龄及出生体质量减低逐渐升高，胎龄小是LOS死亡的独立危险因素。

本研究中，V/ELBWI并发LOS死亡与发病前有创操作包括PICC、有创通气等有关，与国内外报道一致[1,5]。V/ELBWI住院时间长，常接受机械通气、中心静脉置管、脐血管置管等有创操作，而需要长时间血管内置管及有创机械通气的V/ELBWI病情更危重；且有创置管破坏皮肤及黏膜屏障、输液污染的风险、静脉营养中的脂肪乳剂有利于细菌生长等原因导致LOS的发生[5]。本文中，脐动脉置管与病死率高有关，未见文献报道，考虑原因：脐动脉置管病例，均为循环功能障碍，需有创动脉血压监测，病情危重，病死率高。

本研究中，发病前使用三种及以上抗生素、抗生素使用时间长的LOS病例死亡率高。国内外研究发现抗生素暴露是V/ELBWI发生LOS的独立危险因素[1,6]。Cantey等[6]发现V/ELBWI早期使用抗生素导致LOS、NEC的发病率及病死率升高，与抗生素使用时长呈正相关。抗生素可杀灭新生儿体内的共生菌，使肠道菌群多样性消失，变形杆菌（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等）激增，导致NEC和LOS[7]。

新生儿LOS早期临床症状无特异性[3]，本研究中，死亡组早期出现末梢循环障碍及消化系统异常症状的比例高，发病初期诊断感染性休克及NEC的病例病死率高。NEC导致V/ELBWI肠道屏障功能受损，肠道菌群通过受损黏膜进入血液系统，诱发LOS；而LOS所致全身炎症反应及循环障碍，可引起肠道缺血缺氧，发生局部炎症反应，诱发NEC[7]。LOS与NEC互为因果，且NEC增加了LOS治疗难度，使病死率增加。

本研究中，血小板减少且难以恢复的LOS病死率高。Ree等[8]发现合并血小板减少的败血症新生儿死亡风险升高4倍，是疾病预后不良的敏感指标。病理机制为：败血症时血小板生成速度增快，但感染引发的DIC、细菌毒素对血小板的破坏等导致血小板的消耗速度大于其生成速度，从而导致血小板减少[9]。本研究中，两组hs-CRP，发病后24 h内差异无统计学意义，P＞0.05，而24～72 h、3～5 d、6～7 d hs-CRP，死亡组高于治愈组，说明感染难以控制导致死亡。动态监测PLT及hs-CRP，有助于评估病情的严重程度及预后。

本文中，G-菌（37例，56.06%）为主要致病菌，80%死亡病例为G-菌感染，与国内文献类似[1,10]，可能与G-菌产生内毒素血症引起“瀑布样炎症反应”及DIC有关[11]；死亡组血液培养报阳时间较治愈组短，原因可能与细菌种类及送检标本的细菌初始浓度有关，G-杆菌中的肠杆菌科（如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等）培养报阳时间最短，细菌浓度与临床严重程度及预后密切相关[12]。临床上，对于培养报阳时间短的LOS，需警惕预后不良可能。

总之，避免小胎龄早产，规范使用抗生素，减少侵入性操作及缩短使用时间，对可疑败血症V/ELBWI及时抗感染治疗，动态监测PLT及hs-CRP等，积极处理感染性休克、NEC等并发症，有望提高救治成功率。