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Cell | 三维基因组比较分析揭示人类大脑进化的调控机制

人类大脑在演化的过程中形成了诸多独特的表型，如巨大的脑容量、语言区的产生以及胚胎发育阶段出现OSVZ和SP层的扩张等，这些特异的脑结构和发育模式是人类高级认知能力产生的结构基础。1975年King和Wilson提出“基因表达调控假说”来解释人类及其近亲黑猩猩间的表型差异。在胚胎发育过程中染色质的三维构象对基因的表达调控发挥重要作用。因此，探索三维基因组水平的改变对理解人类特异表型产生的遗传机制至关重要。中国科学院昆明动物研究所宿兵团队及其合作者在近期的研究中构建了迄今为止最高分辨率的猕猴胎脑三维基因组图谱(2021年1月27日在线发表，doi: 10.1016/j.cell.2021.01.001)。通过跨物种多组学分析，研究者鉴定出在进化过程中人类特异的三维基因组结构改变。重要的是，该研究通过数据分析和功能实验表明这些人类特异的染色质结构改变对人类胚胎发育阶段SP层神经元的发育模式发挥重要作用。这项研究首次从三维基因组层面通过跨物种比较揭示发育过程中人类大脑特异性表型潜在的遗传调控机制，为研究人类大脑进化发育生物学问题提供了崭新的思路和方法。■推荐人：施鹏

Science | 新技术助力解析肿瘤细胞转移的分子机制

恶性肿瘤的发生发展是非常复杂的过程。早期肿瘤可能源于少量细胞，随后这些细胞恶性增殖并逐渐成为一群肿瘤细胞，同时会发生转移和进一步的恶性增殖，由此导致重要器官功能的丧失是人类个体死亡的原因。如何在单细胞水平解析肿瘤细胞的转移机制，将为肿瘤的治疗和药物的研发提供新的线索。然而，因为肿瘤遗传的复杂性，利用经典的研究方法无法很好地回答该问题。基因编辑技术作为本世纪最强大的生物技术之一，其在人类疾病治疗、药物研发、生物育种等方面扮演着重要角色。随着基因编辑技术和单细胞测序技术的快速发展，可以实现对单个肿瘤细胞进行独特的“标签”，利用这些“标签”可以示踪肿瘤细胞以及其子代细胞在体内或体外的动态变化过程。美国麻省理工学院 Jonathan S. Weissman团队利用该方法解析了肿瘤细胞转移的分子机理(2021年1月21日在线发表，doi: 10.1126/science.abc1944)。他们利用遗传改造的人肺腺癌细胞系(A549)移植到免疫缺陷的小鼠，然后收集转移的肿瘤细胞，利用单细胞测序技术分析了不同细胞转移的速率和转移后细胞的来源。同时，对数据进行挖掘，发现了影响肿瘤细胞转移的基因谱和关键基因。该研究部分阐明了肿瘤转移的分子机制。■推荐人：谷峰

Nature | 肺鱼基因组的解析揭示了脊椎动物由水生向陆生生活进化的机制

肉鳍鱼类(Sarcopterygii)肇始于泥盆纪，是包括人类在内的所有陆生四足脊椎动物的祖先。肺鱼是现存不多的一种肉鳍鱼类，拥有超大的基因组。近日，德国维尔茨堡大学Manfred Schartl教授及其合作者对澳大利亚肺鱼()的基因组进行了三代测序和组装，分析结果为理解脊椎动物从水生到陆生的演变以及巨型基因组的进化和形成提供了非常有意义的线索(2021年1月18日在线发表，doi：10.1038/s41586-021-03198-8)。肺鱼基因组约为人类的14倍，该研究发现它拥有巨大的基因间区和含有高度重复序列的内含子。肺鱼基因组在组成上相较于辐鳍鱼纲来说，与四足动物更像。进一步的分析证实了肺鱼作为四足动物的近亲，在基因层面已经体现出对陆地生活的预适应性(Preadap­tations)，其中包括四足动物肢体发育相关模式基因如和在其叶状鳍表达，与空气呼吸相关基因的进化和复制速率的增加，以及感应空气中气味的受体基因家族扩大。这些结果大大加深了人们从遗传角度对脊椎动物进化过程中由海洋到陆地这一重大转变的理解。■推荐人：赵要风

Cell Stem Cell | 组蛋白巴豆酰化促进人类胚胎干细胞中内胚层命运决定

细胞代谢不仅为细胞生长提供能量和物质，其中间产物亦可以修饰染色质，进而以表观遗传信息的方式调控基因表达。组蛋白巴豆酰化是2011年由质谱学驱动发现的一种非乙酰化酰基化修饰。巴豆酰辅酶A是组蛋白巴豆酰化的供体，可以由脂肪酸和氨基酸等代谢等产生。组蛋白巴豆酰化在基因组范围内的分布和乙酰化一样普遍，然而其生理功能仍不明晰。美国国立卫生研究院环境健康科学研究所李小玲团队近期研究发现，无论在人类胚胎干细胞的体外分化过程中还是在小鼠胚胎中，巴豆酰辅酶A合成酶特异性在内胚层细胞中表达上调，从而提升组蛋白巴豆酰化修饰在内胚层基因上的丰度，最终促进内胚层分化(2021年1月14日在线发表，doi: 10.1016/j.stem.2020.12.009)。更重要的是，研究还发现巴豆酰辅酶A合成酶的敲除可引起中内胚层分化缺陷，而巴豆酸的添加则可提升胚胎干细胞分化成内胚层细胞的比例。表观遗传景观是细胞代谢状态的反应，胚胎干细胞和外胚层糖酵解活跃，代谢产生的乙酰辅酶A可促进干细胞多能性基因的表达，而中内胚层转而依赖氧化磷酸化。本研究不仅说明了代谢转化介导的表观景观改变对细胞命运决定的重要性，也将有助于推动干细胞疗法在有关中内胚层来源器官的相关疾病中的应用。■推荐人：李海涛

Nucleic Acids Res | 猪肉性状调控新发现

中国作为世界上最大的猪肉消费国，人们对猪肉品质的追求日益增加。而解析猪肉性状的调控机制是品种改良以及满足国内市场对优质猪肉需求的关键。中国农业科学院(深圳)农业基因组研究所唐中林研究员团队通过绘制瘦肉型长白猪从胚胎到成年27个生长发育时间点骨骼肌的全基因组甲基化与转录组图谱并通过整合分析，揭示了DNA甲基化在骨骼肌生长发育过程中的重要调控机制(2021年1月12日在线发表，doi：10.1093/nar/gkaa1203/6090302)。该研究发现骨骼肌全基因组甲基化水平随着生长发育逐渐降低的过程与DNA甲基化转移酶DNMT1紧密相关，所发现的4万个与发育相关的甲基化差异位点能够通过影响转录因子的结合调控骨骼肌的生长发育。同时，该研究还发现了猪肉性质改良新的候选基因，该基因的表达受到转录因子SP1甲基化水平的调控，进而影响骨骼肌的生长发育。总之，该研究扩展了基因甲基化影响骨骼肌生长发育的理论机制，为猪肉性状的改良提供了思路与方向，并对人类肌肉相关疾病研究提供了极为重要的信息。■推荐人：赵要风

Nature | 连续性的Erk活性波调控成骨细胞的再生

组织器官的再生需要多个信号途径的参与，而大尺度部位的再生往往还需要整个组织水平上多细胞的协调运动来完成。生化途径中的反馈调节机制可以长距离的传输信号，但其是否在大尺度组织再生过程中发挥作用尚不清楚。近日，美国杜克大学Stefano Di Talia和Kenneth D. Poss团队在研究斑马鱼鱼鳞成骨细胞再生的过程中发现了Erk活性波的节律性调控机制(2021年1月6日在线发表，doi: 10.1038/s41586-020-03085-8)。研究人员通过构建成骨细胞特异的Erk信号转基因报告品系，实时监测了鱼鳞再生过程中的Erk活性变化。发现Erk活性行波以同心圆的形式从中心源扩张传播，从而诱导组织呈环状生长。整个Erk的活性行波需要两天时间穿过整个鳞片，并且活性行波产生的频率决定鳞片再生的速率。研究人员还进一步指出Erk波是以触发的形式传播，改变Erk活性波的传播可以影响鱼鳞的再生过程，表明这种波形传播对鱼鳞的再生是关键的。该研究报导了一种通过波形的方式在细胞间传递，并指导组织再生过程的调控策略，对研究大尺度组织器官的再生具有重要参考价值。■推荐人：赵呈天

Nature Communications | 贝达喹啉重编程中心代谢揭示结核分枝杆菌糖酵解脆弱性

靶向ATP合成酶的贝达喹啉(bedaquiline, BDQ)成为数十年来首个用于治疗耐药结核的具有新机制药物引起了人们针对病原菌能量代谢开发新药的极大兴趣。然而，BDQ的具体杀菌机理仍有很多谜团，尚不清楚BDQ是如何触发结核分枝杆菌(, Mtb)死亡的。美国阿拉巴马大学Adrie J. C. Steyn团队利用13C同位素分析后发现BDQ处理的Mtb改变了中心碳代谢方向，从而诱导形成了对糖酵解和糖异生基因破坏敏感的代谢脆弱状态(2020年11月30日在线发表，doi: 10.1038/ s41467-020-19959-4)。代谢流分析表明，BDQ处理的Mtb依赖于糖酵解产生ATP，通过乙醛酸分流增大通量来运行一个三羧酸循环支路，并且需要回补节点的酶和柠檬酸甲酯循环的酶。在BDQ靶向抑制氧化磷酸化的同时，通过对负责糖酵解的基因破坏来抑制底物水平的磷酸化，可快速杀灭Mtb。这一发现揭示了BDQ诱导细胞死亡的具体代谢机制，并为针对氧化磷酸化和糖酵解开发新联合疗法提供了理论基础。■推荐人：张天宇