编委推荐

编委推荐

Cell Metabolism | 发现脂肪组织衰老的免疫学新机制

衰老是体内系统性的退行性变化。不同组织、细胞间相互作用的失调是衰老的重要原因。以脂肪组织衰老为例，近年来的研究就突显脂肪组织中免疫细胞的紊乱导致了脂肪细胞功能的下降。尽管已有许多细致的研究，但是在年老时免疫细胞导致脂肪组织失衡的机制还不清楚。美国耶鲁大学Dixit实验室利用单细胞测序方法系统研究了脂肪组织中各类免疫细胞随衰老的变化，进而发现ILC2细胞的退变驱动了脂肪组织的衰老(2021年11月2日在线发表，doi: 10.1016/j.cmet.2021.08.004)。具体而言，该研究发现老年内脏脂肪组织(VAT)中的ILC2细胞数量急剧减少。IL33是维持ILC2细胞的主要细胞因子，补充IL33可以促进老年VAT中ILC2细胞的扩增。但是这些扩增的老年ILC2细胞却无法回复VAT的代谢能力，反而加剧了VAT功能的失调。进一步研究发现老年VAT中分泌IL33的细胞类型和ILC2细胞的转录组发生了巨大的改变，使得老年ILC2细胞表现出老化细胞的特征且更加促炎。因此，ILC2细胞数量的下降与性质的转变是VAT衰老的关键原因。从信号传导的角度来看，该研究表明经典的IL33调控ILC2细胞的通路过于简单化，有待进一步完善。该研究更重要的贡献在于探讨了衰老过程中复杂的细胞间相互作用的改变，从ILC2细胞入手展示了组织微环境的改变通过复杂的细胞间级联效应对其中细胞的数量、特性的巨大影响，对于通过干预免疫细胞或细胞因子来对抗衰老及其相关疾病有着十分重要的启示。■推荐人：沈义栋

Nature | 饮食改变肿瘤代谢微环境影响肿瘤生长

饮食干预如热量限制、生酮饮食、禁食，通常会被认为是通过降低血糖和胰岛素水平来抑制肿瘤生长。美国麻省理工学院Matthew G. Vander Heiden研究组发现，虽然热量限制和生酮饮食都导致血糖和胰岛素水平的降低，但是热量限制显著抑制胰腺导管腺癌的肿瘤生长，而生酮饮食却没有影响(2021年10月20日在线发表，doi: 10.1038/s41586-021- 04049-2)。所以，热量限制对肿瘤生长的影响可能不能完全用血糖和胰岛素的降低来解释。研究发现这一现象与脂代谢相关：热量限制几乎降低了所有种类脂肪酸的水平，而生酮饮食则增加了血浆中许多脂肪酸的水平。因此，脂质和脂肪酸的肿瘤利用率降低是热量限制特有的，环境中的脂质限制可能有助于热量限制抑制肿瘤生长。进一步研究发现，低糖饮食诱导肿瘤硬脂酰辅酶A去饱和酶活性增加，从而影响不同饮食脂质成分产生的饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸的平衡，这是低糖饮食影响肿瘤生长的关键。该研究表明饮食可以改变肿瘤代谢物的利用率，影响癌细胞的代谢，为结合饮食干预改善癌症患者护理提供了指导。■推荐人：赵越，李朝军

Current Biology | 微丝crosslinker——plastin和spectrin维持有丝分裂收缩环中微丝结构的完整性

细胞有丝分裂过程形成的收缩环(contractile ring)通过收缩作用导致两个子细胞的分离。收缩环由线性微丝及myosin、crosslinker等组成，目前关于crosslinker在有丝分裂中功能的相关研究较为缺乏。在哺乳动物中，多种crosslinker包含多个同源基因，导致研究不同crosslinker之间的协同功能较为困难。来自葡萄牙波尔图大学的Ana Xavier Carvalho研究组利用线虫中crosslinker plastin及spectrin均只存在唯一同源物的优势，在胚胎发育早期研究plastin及spectrin有丝分裂过程中的协同作用 (2021年10月18日在线发表，doi: 10.1016/j.cub.2021.09.055)。研究发现plastin及βH-spectrin仅在共同缺失时造成收缩环中微丝束形成缺陷，导致有丝分裂受阻。plastin及βH-spectrin同时缺失后myosin II动态与F-actin解聚药物处理相似，说明收缩环中微丝结构稳态需要plastin和βH-spectrin共同维持。体外重构实验发现spectrin能更有效地维持收缩环的微丝结构，且缺失11-29 spectrin repeats不影响该功能，说明spectrin的功能不依赖于其分子长度；此外spectrin缺失其膜结合PH结构域后其在收缩环中的功能不受影响，说明该作用主要与微丝crosslinker有关，与微丝–膜结合无关。该研究首次发现spectrin在有丝分裂过程中的功能，揭示了crosslinker在actomyosin骨架网络完整性中的重要作用。■推荐人：史岸冰

Nature | 正常上皮细胞中的突变克隆能够取代并消除新生肿瘤

随着年龄的增长，人类上皮组织会积累癌症驱动突变，但肿瘤发生率仍然很低，这表明有其他因素阻止了癌症的生长。在食道中，这些密集的突变克隆在组织中争夺生存空间，适合度高的克隆则通过消除竞争性较弱的邻近克隆得以扩张。然而，人们对正常上皮中的这种动态竞争如何影响早期肿瘤的发生知之甚少。近日，来自英国剑桥大学MRC Cancer Unit和Wellcome Sanger Institute的研究人员及其合作者，在小鼠食管癌模型中，利用三维成像和深度测序技术，对更早发展阶段的微小肿瘤进行可视化观察(2021年10月13日在线发表，doi: 10.1038/s41586-021-03965-7)。研究结果表明，食道组织中具有一种新的防癌机制，即携带癌症驱动突变的细胞和其邻近的正常突变细胞之间的空间竞争。正常上皮组织中(息肉)的突变克隆通过细胞竞争可以清除大多数新形成的食道肿瘤。这些结果表明，早期肿瘤的生存取决于它们相对于周围正常组织中突变克隆的竞争能力。正常上皮中的突变克隆在通过细胞竞争清除早期肿瘤方面具有意想不到的抗肿瘤作用，从而保持组织完整性。这些发现刷新了对正常组织(或良性息肉)中突变率的认识，也有助于解释食道中的细胞为什么能包含如此多的驱癌突变而不出现较高的肿瘤发生率。■推荐人：冯璥，吕雪梅

American Journal of Human Genetics | 在疾病外显子组测序数据中鉴定致病性的小片段结构变异

遗传变异是人类疾病的重要致病因素。现在的临床遗传检测平台已经普遍采用了高通量的全外显子组测序(whole exome sequencing)和染色体芯片(chromosomal microarray analysis)等技术，可以分别检测基因编码区的单碱基或少数碱基的变异、大片段(长度一般在1 kb以上)的缺失重复等结构变异。但是这些技术针对小片段(如21～500 bp)结构变异的检测效率和准确性都大大降低。2021年10月8日，英国桑格中心的研究团队报道了一种分析方法 “In­Delible” (doi: 10.1016/j.ajhg.2021.09.010)，可以在外显子组测序数据的基础上，特异性地鉴定结构变异产生的断点序列，从而高效且准确地发现长度在500 bp以下的小片段结构变异。在分析英国“解密发育疾病项目” (Deciphering Developmental Disorders)产生的实际病例外显子组数据中，InDelible方法可以将小片段致病性结构变异的检出率提高42.9%，因此该方法将明显增加外显子组测序的临床遗传检测效率。■推荐人：张锋

Nature | 发现星形胶质细胞“毒害”神经元的新机制

星形胶质细胞(astrocyte)是体积最大的一种胶质细胞，它从胞体发出许多长而分支的突起，类似星形，伸展充填在神经元的胞体及突起之间，起支持和分隔神经元的作用。星形胶质细胞在应对神经系统疾病和损伤时会发生功能异常，形成“反应性星形胶质细胞”。研究认为这些异常状态的星形胶质细胞对神经元具有杀伤作用，但具体机制还不清楚。纽约大学医学院Shane A. Liddelow实验室和美国斯坦福大学Ben A. Barres实验室联合研究，发现了星形胶质细胞杀伤神经元的机制。该研究发现APOE和APOJ脂质颗粒中含有的饱和脂质是异常星形胶质细胞引起毒性的关键(2021年10月6日在线发表，doi: 10.1038/s41586-021-03960-y)。通过敲除星形胶质细胞中的饱和脂质合成酶ELOVL1，消除长链饱和脂质的生成，可以减轻体外和体内急性轴突损伤模型中星形胶质细胞引起的毒性。这些研究结果揭示了星形胶质细胞在响应神经损伤和疾病时“毒害”神经元的机制，并且展现了脂质在神经信号转导过程中的重要作用，为治疗神经疾病和损伤提供新思路。■推荐人：龚吉红，阳小飞

Nature | 人体肠道菌对治疗药物的生物积累

药物与肠道菌群的相互作用是目前研究的一大热点。菌群对于药物的生物转化已被广泛报道，这也是目前人工的肠道菌群影响药物治疗效果的主要机制。来自欧洲分子生物学实验室的Peer Bork、Athanasios Typas、Kiran R Patil团队发现了一种新的菌群对药物的作用方式——生物积累(2021年9月8日在线发表，doi: 10.1038/s41586-021-03891-8)。通过体外单菌培养分析25株肠道细菌对15种药物的清除作用，作者鉴定出29种新的细菌–药物互作模式，其中17种是生物积累作用，即细菌将药物储存在自身而不对其进行化学修饰，且大多不影响细菌生长。以度洛西汀为例分析其分子机制，发现该药能与细菌的多种代谢酶结合，从而在细菌内积累并改变细菌代谢产物分泌。体外菌群培养实验证实，度洛西汀通过影响细菌间的相互作用而改变群落组成。在秀丽隐杆线虫中，生物积累性细菌能减弱度洛西汀对宿主行为的影响。■推荐人：姜长涛