早期腹腔穿刺引流对重症急性胰腺炎肾损伤的保护作用

杨熊，刘若鸿，谢川，董鸿斐，吴俊，孙红玉，汤礼军

（1.川北医学院 临床医学系， 四川 南充 637100；2.中国人民解放军西部战区总医院 全军普通外科中心， 四川 成都 610083）

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一种由胰腺局部病变诱发机体瀑布式炎症级联反应的炎性疾病，其发病急、病情重、病死率高[1]。多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是SAP患者早期死亡的重要原因[2]。其中，急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是SAP最为常见的并发症之一，也是导致SAP 患者高病死率的主要原因之一[3-4]， 同时SAP的严重程度和肾损伤的程度呈正相关[5]。而胰腺炎相关性腹水（pancreatitis associated ascitic fluids，PAAF）中的肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）等炎症因子和淀粉酶、脂肪酶、内毒素等毒性物质经腹膜重吸收入血是AKI发生的重要原因[6-8]。此外，PAAF所形成的腹内高压可造成肾脏的缺血损伤[9]。因此，早期去除PAAF可能对SAP相关性AKI有治疗作用。

我中心前期研究发现，早期腹腔穿刺引流（abdominal paracentesis drainage，APD）可以显著降低血清中IL-6、TNF-α、胰酶等毒性物质的浓度[10]。据此，推测APD对SAP相关性急性肾损伤亦有保护作用。同时，传统AKI诊断缺乏敏感度、特异度，且存在明显延后性，导致在SAP患者中往往肌酐、尿量还未明显改变时就可能已发生肾脏的急性损害[11]。因此，更突显早期行APD治疗对SAP患者肾损伤预防及治疗的重要性。但APD治疗改善SAP患者肾损伤的具体临床疗效尚不清楚。为此，本研究收集西部战区总医院近9年的SAP患者数据，通过回顾性对照研究，探讨APD是否对SAP相关性急性肾损伤具有保护作用，试图为SAP相关性AKI的早期预防及治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

纳入标准：(1) 符合SAP 诊断，其诊断参考2012年亚特兰大修订版关于胰腺炎疾病诊断及分类标准的国际共识[12]；(2) 入院后3 d内盆/腹腔积液≥100 mL，有安全穿刺路径；(3)年龄18～70岁；(4) 于发病72 h 内入院，我院为第一首诊单位； (5) APACHE II评分≥8分。排除标准：(1) 因急腹症或为明确诊断已行剖腹探查术患者；(2) 急性胰腺炎继发于外科手术或ERCP；(3) 恶性疾病所致的胰腺炎；(4) 伴有原始急慢性肾脏疾病者或服用具有肾毒性药物的患者；(5) 伴发肿瘤患者。

1.2 AKI定义及急性肾脏损伤网络（AKIN）分期 [13-14]

AKI定义：48 h 内血清肌酐（C r）上升 ≥26.4 μmol/L，或较基础值增加≥50%，和/或尿量＜0.5 mL/（kg·h）达6 h。AKIN分期标准：根据血清Cr的改变和尿量的变化将急性肾损伤分为 3期：I期为血清Cr升高＞26.4 μmol/L或者是升高到基线的150%～200%，伴有或不伴有尿量少于 0.5 m L/（k g·h）且时间＞6 h；II 期为血清C r升高到基线的200%～300%，伴或不伴尿量少于 0.5 mL/（kg·h）且时间＞12 h；III期为血清Cr升高至基线的300%以上或者血清Cr量不少于354 μmol/L，且急性增加不少于44 μmol/L，伴有或不伴有尿量少于0.3 mL/（kg·h），时间＞24 h或无尿12 h。

1.3 治疗方法

在选择病例的时候尽量保证统一变量（单因素变量），未行APD治疗患者：在胰腺炎早期行常规基础的保守治疗（禁食、持续胃肠减压，解痉、镇痛，抑制胰酶、胃酸分泌，维持水、电解质及酸碱平衡，抗生素预防或治疗感染，尽早肠内营养支持）。行APD治疗患者：在保守治疗基础上使用行APD治疗（保守治疗+APD）。

1.4 APD 相关操作

APD治疗主要针对腹腔或盆腔积液，将APD简单定义为超声引导下经皮腹腔穿刺置管引流。研究中行APD治疗时间均于入院3 d内进行（根据积液情况，通常为入院第1、2天）。

APD干预指征：超声提示盆/腹腔积液≥100 mL，存在安全、可行的操作路径（穿刺路径能较好的避开腹腔各脏器），凝血功能未见明显异常，腹部皮肤表面未见明显感染征象。APD操作流程：APD治疗通常在经验丰富的影像医生指导下，于本中心内镜室进行操作。开始采用8 F引流管引流3～5 d，以后5～10 d根据引流效果及患者病情进展情况，可于扩皮后适当的逐步更换管径较大的引流管引流，其最大管径为22 F，直至引流充分。

APD置管数量及部位的选择：首先根据超声和（或）CT 明确胰源性腹水积聚于腹腔的具体位置（腹腔积液常积聚于左、右结肠旁沟以及盆腔），然后根据腹腔积液位置分别穿刺置管引流（穿刺选择通常为左、右结肠旁沟及下腹部）。无论APD数量的多少、部位的差异以及管径的大小，其目的均为了充分引流腹腔积聚液体。

APD拔管指征：(1) 连续2 d内，引流管引流出少于10 mL/d的非浓性积液，复查血淀粉酶正常；(2) 连续的CT扫描或超声复查未发现明显积液残留；(3) 患者临床症状有所缓解，如患者未出现发热，恢复正常饮食，能进行日常活动等。部分临床症状缓解、一般情况恢复较快的患者，可于早期带管出院。医护人员在出院前向患者交代导管护理和灌洗的注意事项，定期于门诊随访，根据引流情况决定拔管时机。由于APD操作简单、规范，已于本中心胰腺炎的临床诊治中开展多年，严格掌握适应症，并规范化护理。本研究所有患者均未出现明确的APD相关感染、出血、胃肠道穿孔等并发症。

1.5 数据收集

以“重症急性胰腺炎”作为关键词检索我中心胰腺炎数据库及医生工作站再次核对相关指标及相应时间。选取2011年1月—2020年1月入西部战区总医院住院治疗的SAP患者。各亚组内APD组和非APD组均在性别组成、年龄分布、致病原因等方面差异无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性（表1）。通过中心数据库及临床工作站采集数据时间节点（入院后7 d）的相关观测指标。首要观察指标：(1) 急性肾损伤分期变化情况（检测时间点：入院/穿刺后1、2周内）；(2) 肾功能相关指标（Cr、尿素、尿酸、胱抑素-C）。次要观察指标：IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a、血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）等炎症相关指标，APACHE II评分（APACHE II取时间节点前48 h最高值）。由于患者记录数据时均以穿刺/入院后N天为时间节点，故选择最近时间节点代替。该研究具体流程图如图1所示。

表1 两组SAP 伴发PAAF 患者一般资料对比Table 1 Comparison of general data between the two SAP patients complicated with PAAF

图1 研究流程 Figure 1 Study process

1.6 统计学处理

应用统计学软件SPSS 20处理分析数据。正态分布计量资料分析采用t检验，用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验、校正χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者2 周内AKIN 分期

AKI组内，行APD 的患者中有24 例患者于 2周内AKIN分期降期，降期率80.0%，0例升期，升期率0.0%；未行APD的患者中有14例于2周内AKIN分期降期，降期率51.9%，5例升期，升期率18.5%；行APD患者的降期率明显高于未行APD患者（χ2=5.067，P=0.024），而升期率明显低于未行APD患者（P=0.019）。非AKI组内，行APD的患者中于2周内无AKIN分期降期病例，降期率0.0%，3例升期，升期率4.6%；未行APD的患者中2周内无AKIN分期降期降期病例，降期率0.0%，11例升期，升期率17.2%；行APD的患者急性肾损伤发生率明显低于未行APD的患者，差异有统计学意义（4.6%vs.17.2%，χ2=5.268，P=0.022）（表2）。

表2 两组患者治疗后AKIN 分期 [n（%）]Table 2 AKIN stageSBetween the two groups after treatment [n (%)]

2.2 血浆肾功能相关指标

AKI组与非AKI组中，无论是否行APD治疗，其治疗前肾功能指标（C r、尿素、尿酸、胱抑素-C）差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗7 d后，与治疗前相比均明显降低（均P＜0.05），且两组内行APD患者的肾功能指标降低程度均明显大于未行A PD患者，差异有统计学意义（均P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者肾功能相关指标治疗前后变化（±s）Table 3 Changes in renal function related indicatorSBefore and after treatment in the two groups (±s)

表3 两组患者肾功能相关指标治疗前后变化（±s）Table 3 Changes in renal function related indicatorSBefore and after treatment in the two groups (±s)

注：1）与治疗前比较，P＜0.05Note: 1) P＜0.05 vs.the value before treatment

指标 AKI 组（n=57） 非AKI 组（n=129）APD（n=30） 保守治疗（n=27） t P APD（n=65） 保守治疗（n=64） t P Cr（μmol/L） 治疗前 203.6±91.9 202.9±95.9 0.025 0.98 70.4±19.6 67.2±22.6 0.885 0.378 治疗后 99.6±52.31) 139.4±75.71) 2.286 0.027 53.3±13.41) 60.0±17.31) 2.48 0.014尿素（mmol/L） 治疗前 13.2±5.4 12.3±5.6 0.587 0.560 5.2±2.2 5.1±2.3 0.199 0.843 治疗后 7.1±2.51) 9.5±5.41) 2.136 0.04 3.7±1.71) 4.5±1.91) 2.647 0.009尿酸（μmol/L） 治疗前 421.7±119.6 408.4±117.3 0.423 0.674 276.6±116.3 253.4±103.1 1.202 0.232 治疗后 181.8±78.81) 291.0±115.11) 4.217 0.001 172.1±63.51) 200.3±80.81) 2.208 0.029胱抑素-C（mg/L） 治疗前 1.9±1.2 1.9±0.9 0.036 0.971 0.8±0.2 0.7±0.2 0.248 0.804 治疗后 1.3±0.81) 1.7±0.91) 2.109 0.040 0.6±0.21) 0.7±0.21) 2.254 0.026

2.3 血浆炎症指标与APACHE II 评分的变化

AKI组与非AKI组内，无论是否行APD，其治疗前炎症指标（IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a、CRP）及APACHE II评分差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗7 d后，炎症指标与APACHE II评分均降低（均P＜0.05），但行APD患者炎症指标与APACHE II评分的降低程度均明显优于未行APD患者，差异有统计学意义（均P＜0.05）（表4）。

表4 各组患者炎症指标及APACHE II 评分治疗前后变化（±s）Table 4 Changes in inflammation indexes and APACHE II score before and after treatment in the two groups (±s)

表4 各组患者炎症指标及APACHE II 评分治疗前后变化（±s）Table 4 Changes in inflammation indexes and APACHE II score before and after treatment in the two groups (±s)

注：1）与治疗前比较，P＜0.05Note: 1) P＜0.05 vs.the value before treatment

指标 AKI 组（n=57） 非AKI 组（n=129）APD（n=30） 保守治疗（n=27） t P APD（n=65） 保守治疗（n=64） t P IL-1（pg/mL） 治疗前 14.5±9.9 14.7±19.8 0.03 0.976 8.4±6.1 8.4±3.9 0.023 0.982 治疗后 5.5±4.11) 8.4±2.91) 3.114 0.003 5.5±2.11) 6.3±2.21) 2.003 0.047 IL-6（pg/mL） 治疗前 90.2±31.9 96.7±51.1 0.582 0.563 83.8±36.2 80.6±55.5 0.393 0.695 治疗后 50.2±47.31) 74.7±40.91) 2.079 0.042 36.9±25.51) 50.5±22.31) 3.236 0.002 IL-8（pg/mL） 治疗前 45.3±26.8 41.8±21.3 0.551 0.584 56.9±40.7 61.3±40.9 0.609 0.544 治疗后 19.4±24.51) 31.0±15.51) 2.108 0.04 32.3±23.21) 41.8±20.71) 2.456 0.015 TNF-α（pg/mL） 治疗前 22.4±16.7 21.8±10.7 0.167 0.868 18.0±16.9 17.6±6.9 0.179 0.858 治疗后 13.1±7.51) 17.5±7.91) 2.18 0.034 10.2±7.31) 15.2±9.41) 3.384 0.001 CRP（mg/L） 治疗前 200.6±107.4 195.9±116.6 0.155 0.877 182.4±83.5 177.1±76.8 0.375 0.709 治疗后 122.0±59.51) 165.2±73.81) 2.442 0.018 100.7±56.61) 134.5±63.41) 3.194 0.002 APACHE II 评分 治疗前 18.2±5.1 17.7±3.0 0.421 0.676 16.0±3.7 16.7±4.1 0.902 0.369 治疗后 10.3±1.81) 13.3±2.21) 5.573 0.001 10.5±3.31) 12.6±3.91) 3.23 0.002

3 讨 论

近年来，我中心采取早期APD治疗伴有大量PAAF的SAP患者取得显著疗效，其作为保守治疗与PCD治疗之间的桥接治疗新策略，可作为目前国内外普遍认可的升阶梯治疗[15]方案的有效补充[16-17]。同时，大量基础研究[18-25]表明，APD对SAP胰腺及其相关肺脏、心脏、肝脏、肠道等远隔器官损伤均具有明显预防及治疗作用。然而，目前关于APD与SAP相关性AKI研究报道较少[26]。本临床研究首次发现对伴有PAAF的SAP患者早期行APD治疗不但可有效降低已发生AKI患者肾损伤分期，减少未发生AKI患者肾损伤发生率，而且可有效降低肾功能指标及改善患者炎症状态，对肾损伤起预防及治疗作用。

早期APD及时引流出PAAF为何会对SAP相关肾损伤具有保护作用？一方面，研究[27]证实，PAAF并不是沉默的旁观者，其含有大量的TNF-α、白细胞介素及蛋白酶类，是一个巨大的毒性物质“储藏室”。早有研究发现[7]，肾细胞的过度凋亡与血清、腹水中的TNF-α有关。新近研究[28]发现，高水平的TNF-α可促进肾血管内皮粘附分子的表达，使大量粒细胞聚集，从而诱导内皮细胞更具促凝血表型，影响肾微循环。此外，白细胞介素（IL-1、IL-6、IL-8）是一组由TNF-α诱导过度激活的白细胞广泛表达的细胞因子，其在SAP相关AKI的进展过程中发挥重要作 用[29-30]。这些介质通过激活JAK/STAT信号通路诱导内皮细胞和肾小管上皮细胞合成内皮素-1，促进血管收缩，从而损害肾功能，甚至加重肾小球内皮细胞和系膜细胞的损伤[31]。由此可见，PAAF中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8重吸收入血可对肾脏产生极大危害。而本研究结果中，无论是AKI组还是非AKI组中，相比未行APD治疗患者，APD治疗患者的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8血清浓度均更低（均P＜0.05）。另一方面，PAAF所形成的腹腔内高压可降低肾动脉血流量并减少肾皮质的灌注，损害肾小管和肾小球功能，并显著降低尿量，造成肾缺血损伤[9]。基于上述分析及本试验结果可得知，早期APD治疗不但可及时引流出PAAF中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎症因子，有效改善SAP患者全身炎症状态，防止其对肾脏的毒害作用，而且可通过降低腹内压进而避免肾脏的缺血损伤，对SAP相关性AKI具有保护作用。

AKIN分期标准为SAP患者AKI的早期诊断及肾损伤分期提供依据，进而可针对AKI不同分期行更为适当的治疗。本研究通过对比分析SAP患者入院时及治疗后2 周内A K I 分期变化情况，观察非AKI组内结果显示，APD治疗患者AKI发生率为4.6%，明显低于未行APD治疗患者的17.2%（P＜0.05）；观察AKI组内结果得知，APD治疗患者AKI降期率为80%，显著优于未行APD患者的51.9%（P＜0.05）。综上，早期APD治疗不但可预防SAP相关性AKI的发生，还可有效降低已发生AKI的肾损伤分期，防止其肾损伤的进一步加重进而行肾脏替代治疗，有效降低SAP患者病情严重程度及患者医疗负担，临床疗效显著。

此外，通过对两组内SAP患者治疗前后肾功能指标（Cr、尿素、尿酸、胱抑素-C）的比较分析发现，APD治疗患者各指标降低程度均优于未行APD治疗患者，更直观说明早期APD治疗对SAP患者肾损伤有保护作用。同时，疾病严重程度评分也表明，行APD治疗对SAP并发AKI的临床疗效显著。

然而，本研究发现，入院时未诊断AKI的患者在行APD治疗后仍有部分患者肌酐出现升高并达到诊断AKI标准。分析其可能的原因如下，SAP是一种伴发多器官损伤的全身炎性疾病，各器官之间可能形成网络调节机制而相互影响。相关研究发现，SAP时肠道易发生屏障功能障碍[23]，大量细菌及内毒素发生移位进入循环，进一步刺激全身炎症反应导致SIRS及MODS的发生。而内毒素移位可刺激肾脏内皮素的表达进而导致肾血管收缩，进一步造成肾脏的缺血损伤[32]。基于此，笔者考虑行APD治疗后仍出现部分患者AKI的发生可能是肠屏障功能障碍后持续的大量炎性介质产生和内毒素移位后的结果。然而，关于SAP相关各器官损伤导致肾损伤机制复杂，尚需进一步研究。

综上，对于入院时无论是否合并AKI的SAP患者，早期行APD治疗不但可有效降低已发生AKI患者肾功能分期，减少未发生AKI患者肾损伤发生率，而且可有效降低肾功能指标及改善患者全身炎症状态，对预防及治疗SAP相关性AKI临床意义显著，值得推广。虽然，APD在预防及治疗SAP相关性AKI方面表现出较大的临床应用价值，但该研究为单中心回顾性对照研究，部分相关指标无法收集，希望在后续的研究中能进行前瞻性、多中心研究。