清肺排毒汤改善新型冠状病毒肺炎危重型患者炎性细胞因子的临床研究＊

张 平，潘广涛

（1. 湖北中医药大学中医临床学院 武汉 430061；2. 华中科技大学同济医学院附属协和医院 武汉 430022）

新型冠状病毒肺炎（CoronaVirus Disease2019，COVID-19），简称“新冠肺炎”，是指2019 新型冠状病毒感染引起的感染性疾病[1]。疫情发生以来迅速在全国乃至世界范围内发展，WHO 宣布将COVID-19 肺炎疫情列为国际关注的突发公共卫生事件[2]。COVID-19发病机制复杂、进展迅速，危重型、重型患者死亡率高，患者病情恶化与早期体内爆发的细胞因子风暴密切相关。截止 2020 年 6 月 4 日 WHO 数据显示[3]，累计新冠肺炎确诊感染人数已超过600 万，死亡病例超过38 万例。COVID-19 疫情发展以来，国家卫健委和国家中医药管理局制定了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》（后简称《诊疗方案》），先后更新了7次诊疗方案，其中中医治疗方案按医学观察期、临床治疗期（轻型、普通型、重型、危重型、恢复期）制定了相应的临床表现、推荐处方。其中在临床治疗期（确诊病例）单独推荐清肺排毒汤适用于轻型、普通型、重型患者，在危重型患者救治中可结合患者实际情况合理使用[4]，充分肯定了其临床治疗效果。临床研究发现[5]清肺排毒汤治疗新型冠状病毒肺炎效果确切，本临床研究主要观察清肺排毒汤在减轻危、重症患者炎性细胞因子等方面的作用。

1 临床资料

1.1 一般资料

研究对象为华中科技大学同济医学院附属同济医 院 在 2020 年 3 月 5 日 至 2020 年 4 月 5 日 收 治 的COVID-19 危重型、危重型患者24 例，其中包括重型18 例（75.00%），危重型患者6 例（25.00%）其中男性176 例（52.07%），女性162 例（47.93%）。按治疗方案中是否使用清肺排毒汤分为清肺排毒汤组12 例和西医组12 例。24 例危、重症患者入院时相关检验结果，两组患者在性别、年龄、血红蛋白、血小板、总蛋白、白蛋白、球蛋白、乳酸脱酶、肌酐、尿素氮、BNP、ALT、AST、白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、白介素2R（IL-2R）、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、白介素10（IL-10）、肿瘤坏死因子（TNF-α）的指标对比方面的P 值 ＞ 0.05，两组病例在上述指标中无显著性差异（表1）。

表1 两组患者入院时资料比较

1.2 纳入标准

COVID-19 诊疗方案（试行第7 版）[5]确诊病例中符合下列任何1 条：①出现气促，RR ≥ 30 次/分；②静息状态下，指氧饱和度 ＜93%；③动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）＜ 300 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa），高海拔（海拔超过1000 m）地区应根据PaO2/FiO2× [大气压（mmHg）/760]对结果进行校正，肺部影像学显示24-48 h 内病灶明显进展＞50%者按重型管理。符合以下情况之一者：①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗按危重型管理。

参照上述COVID-19诊疗方案中关于重型及危重型患者的纳入标准根据患者病程记录中是否使用清肺排毒汤加减治疗，将上述患者分为清肺排毒汤组和西医组。

1.3 排除标准

排除对清肺排毒汤治疗组方中任何成分过敏者，免疫缺陷患者（如器官移植患者、白血病等）及参加过临床药物试验的患者。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 西医组

①抗病毒：盐酸阿比多尔片，0.2 g，bid，连用7 天。②抗感染：盐酸莫西沙星0.4 g，qd，连用7 天。根据病情变化调整抗生素及其疗程。③维生素C：0.2 g，tid，连用14天。④对症支持：氧疗、化痰、营养及呼吸支持等。⑤α-干扰素：500 万单位IFNα，加入灭菌注射用水2 mL，雾化吸入，bid。

表2 两组患者治疗后检验指标比较

2.1.2 清肺排毒汤治疗组

清肺排毒汤治疗组的12 例患者在西医组用药的基础上，给予清肺排毒汤加减，每日1 剂煎取400 mL，1次口服200 mL，bid，连用7天。

炙甘草6 g、杏仁9 g、石膏30 g、桂枝9 g、泽泻9 g、猪苓9 g、白术9 g、茯苓15 g、山药12 g、柴胡16 g、黄芩6 g、姜半夏9 g、炮姜9 g、广藿香9 g、蜜紫菀9 g、款冬花9 g、射干9 g、细辛6 g、麸炒枳实6 g、陈皮6 g。

条件允许者服药后加服热粥半碗，7 天为1 个周期。1 周期结束后根据复查结果及临床表现，对症加减用药。

2.2 观察指标及方法

2组患者均用药1周后抽血检测其白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、CRP、PCT、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等指标的变化；并将两组患者体温复常率、CT影像好转、转为普通型及轻型、死亡发生情况进行记录比较。

2.3 统计学方法

应用SPSS 25 统计分析用药前后检验结果。正态分布的计量资料以均数± 标准差(）表示，采用t检验，以α为 =0.05 为检验水准，P＜ 0.05 为差异具有统计学意义。

3 结果

用药1 周后复查检验结果中CRP、IL-2R、IL-6、IL-10、TNF-α的P值 ＜ 0.05，表示清肺排毒汤组在降低 CRP、IL-2R、IL-6、IL-10、TNF-α等炎性细胞因子方面显著优于西医治疗组；而白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、PCT、IL-8 的P值 ＞ 0.05，表示清肺排毒汤和西医组差异不显著（表2）。

表3 两组患者体温复常率、CT影像好转、转为普通型及轻型、死亡发生情况比较

用药1周后将两组患者临床情况，如体温复常率、CT 影像好转、转为普通型及轻型、死亡发生情况等进行比较后发现，清肺排毒汤组在体温复常率、CT 影像好转、危重症患者转为普通型及轻型、死亡发生情况等临床情况均优于单纯西医对症处理方案（表3）。

4 讨论

COVID-19 属于中医“疫”的范畴，是感受疫疠之邪而发生起病急，传染性强，易引起大流行的传染性疾病的统称。针对新冠肺炎患者中的重型和危重型中西医结合治疗可以很好的谨守病机才能准确施治。新冠肺炎变证在不同病程阶段，或感染后未得到及时救治，或治疗方法不当，或阴阳诸经重受于病，又未及时恰当治疗等出现诸多重证、危重证等变证。《诊疗方案》认为重型和危重型为内闭外脱证，主要表现为呼吸困难、动辄气喘或需要辅助通气，伴神昏，烦躁，汗出肢冷等。重型具有呼吸窘迫症状，危重型有呼吸衰竭，且需要机械通气，休克，合并其他器官功能衰竭问题[6]。中医认为疫病变证涉及有卫表直接传变脾胃，出现食欲减退，呕恶、纳呆痞满或有便溏腹泻症状等消化道症状。毒邪致病，传播迅速，侵入人体后极速入里热化，易伤阴液，表现为邪气亢盛，气血失常，五脏受损，病情恶化迅速，出现全身关节肌肉疼痛不适，活动不利，呼吸困难和/或低氧血症，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍，多器官功能衰竭等[7]。

COVID-19《诊疗方案》单独推荐适合各型肺炎的清肺排毒汤，主要由张仲景《伤寒论》中的麻杏石甘汤、五苓散、小柴胡汤、射干麻黄汤等优化组合而成[7]。此方中麻杏石甘汤中石膏清泄肺热以生津，杏仁降利肺气以平喘咳，共同达到清热平喘，解表与清肺并用，以清为主；宣肺与降气结合，以宣为主。五苓散中茯苓、猪苓淡渗，白术、茯苓健脾，甘淡渗利为主辅以桂枝温阳化气以助利水，解表散邪以祛表邪，使热从小便而出之功。小柴胡汤中柴胡升散，黄芩降共达泄清肝胆火，降逆止呕以达到和解少阳之功。射干麻黄汤中射干开结消痰，生姜散寒行水，半夏降逆化饮，紫菀、款冬花温润除痰，下气止咳，五味子收敛耗散之肺气，以达宣肺化痰止咳之功。4首方剂合用，共奏解表宣肺、排毒平喘之功，能有效缓解新冠肺炎患者的发热、咳喘、乏力等症状，另外茯苓、白术、山药、陈皮四味药健脾除湿共达培土生金之功，更好解决病人胃肠不舒服的症状，比如胸闷、便秘、腹胀、腹泻等。经本方案治疗后发现：两组患者的炎症指标均有好转，均可有效降低炎性细胞因子水平，危重症患者在西医治疗的基础上，配合清肺排毒汤可以在减少CRP、IL-2R、IL-6、IL-10、TNF-α等炎性因子水平及体温复常率、CT影像好转、危重症患者转为普通型及轻型、死亡发生情况等临床情况等方面较单纯西药处理疗效显著。研究发现[8-10]中药对多种细胞因子具有较强的宏观调节作用。中药作用广泛，靶点多元，对于系统性疾病调理具有独到优势，可系统性调节细胞因子，阻止病毒和结合相应受体，控制炎症因子释放，降低机体促炎性细胞因子水平，平衡过激的免疫反应，对于降低细胞因子风暴的的发生、进展具有重要意义，从而起到“截断扭转”作用，这也是中医药促进体温恢复及改善肺部影像学、防止病情进一步恶化和降低死亡率的重要机制。

总之，清肺排毒汤的加入在此次对抗击COVID-19 疫情中表现突出，显著提高西医对症处理的疗效并弥补了单纯西医治疗方案的不足，充分发挥中医药整体观念下的多脏腑、多靶点的优势，显著降低炎性细胞因子水平，有效防止“炎症风暴”。所以将中医西医的优势相互结合起来，不断探索更新更加有效的中西医结合治疗方案，为COVID-19 患者提供更加积极有效的治疗，并为世界疫情防控提供宝贵经验。