清肝祛癌方联合肝动脉化疗栓塞术治疗晚期热瘀型肝癌临床疗效

王 昊，单 良，吴孝雄，从 云，张 跃，刘 畅，李 玲，陈挺松

1.上海中医药大学附属第七人民医院 肿瘤二科，上海 200137；2.同济大学附属第四人民医院 耳鼻喉科，上海 200434；3.北部战区总医院 妇产科，辽宁 沈阳 110016

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)发病率居我国恶性肿瘤第4位，预后极差。肝癌血供的90%来源于肝动脉，多数中晚期患者需接受肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治疗[1-2]。然而，血供闭塞往往导致实体瘤激活一系列分子信号，以促进血管内皮生长因子释放，增强肿瘤侵袭性和药物抵抗性。因此，TACE后的高复发风险仍是亟待解决的难题[3]。有研究表明，中医药可调节肝癌患者炎症及免疫状态，改善患者临床症状[4-5]。《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》指出，根据不同证型(如肝热血瘀型、肝郁脾虚型、肝肾阴虚型等)，应选择不同的药物治疗方案。上海中医药大学附属第七人民医院肿瘤二科前期研究发现，在肝癌病理状态方面，血瘀和热毒位居前两位[6-7]。本研究旨在探讨清肝祛癌方联合TACE治疗晚期热瘀型肝癌的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析自2017年6月至2020年6月上海中医药大学附属第七人民医院收治的331例热瘀型肝癌患者的临床资料。根据治疗方案不同，将患者分为联合治疗组(n=95)与单纯TACE组(n=236)。单纯TACE组中，年龄27～75岁，中位年龄54岁；男性155例，女性81例；临床分期Ⅱa期4例，Ⅱb期119例，Ⅲa期56例，Ⅲb期57例；肝功能Child分级A级212例，B级24例。联合治疗组中，年龄31～75岁，中位年龄57岁；男性59例，女性36例；临床分期Ⅱa期1例，Ⅱb期40例，Ⅲa期24例，Ⅲb期30例；肝功能Child分级A级82例，B级13例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)年龄≤75岁；(2)符合《2019版原发性肝癌诊疗规范》中的临床诊断，或病理为肝细胞癌，临床分期为Ⅱa～Ⅲb期；(3)预计生存期>6个月；(4)可能配合观察不良反应和疗效；(5)肝功能Child分级A或B级；(6)ECOG体力状态评分0～2分；(7)符合肝热血瘀证征象，上腹或胸胁疼痛拒按，烦热，口干，唇燥，肝掌，大便干结，小便黄或短赤，舌红或暗红，或舌下静脉怒张，苔黄，脉数。排除标准：(1)预计生存期≤6个月；(2)不能配合治疗；(3)甲胎蛋白阴性且无病理学诊断；(4)出现严重不良反应；(5)严重凝血功能障碍、合并大量腹水、严重肝硬化；(6)ECOG体力状态评分>2分。

1.3 治疗方法 单纯TACE组采用TACE治疗。TACE采用改良塞尔丁格法，经皮股动脉插管，在数字减影血管造影下超选，成功造影后行TACE，药物为碘化油5～15 ml、吡柔比星20 mg、奥沙利铂50 mg。靶向治疗包括索拉非尼、仑伐替尼、阿帕替尼等抗血管生成药物。联合治疗组在单纯TACE组治疗的基础上应用清肝祛癌方。清肝祛癌方：白花蛇舌草60 g，莪术15 g，半枝莲30 g，山慈菇10 g，石见穿30 g，猫人参40 g，丹参15 g，郁金10 g，党参15 g，炒白术10 g，茯苓10 g，生牡蛎(先煎)30 g，制鳖甲(先煎)20 g，柴胡6 g，白芍10 g。水煎或颗粒剂，每日1剂，分2次服用，连续服用至疾病进展。

1.4 观察指标 取患者晨起空腹静脉血5 ml。采用酶联免疫吸附法检测超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、肿瘤坏死因子γ(tumor necrosis factor γ，TNF-γ)、白细胞介素(interleukin，IL)-6、干扰素α(interferon，IFN-α)、IL-11水平。采用Beckman Couitel流式细胞仪检测外周血T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。主要研究终点为至疾病进展时间(time to progression，TTP)。

2 结果

2.1 两组患者不良反应发生情况比较 单纯TACE组发热发生率高于联合治疗组，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者不良反应发生情况比较/例(百分率/%)

2.2 两组患者血清炎症细胞因子水平比较 治疗前两组患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-11水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后1周及治疗后1个月单纯TACE组hs-CRP水平高于联合治疗组，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后1个月单纯TACE组IL-6、IL-11水平高于联合治疗组，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者血清炎症细胞因子水平比较

2.3 两组患者T淋巴细胞亚群比较 治疗前及治疗后1周两组患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后1个月联合治疗组CD8+低于单纯TACE组，CD4+/CD8+高于单纯TACE组，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者T淋巴细胞亚群比较

2.4 Cox多因素回归分析 清肝祛癌方、靶向治疗是主要预后相关因素(P<0.05)。见表4。

表4 多因素Cox分析

2.5 两组患者生存情况比较 联合治疗组中位TTP为12.0个月，高于单纯TACE组的10.0个月，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 两组患者生存情况比较

3 讨论

TACE后形成的缺氧环境导致血管内皮生长因子表达升高，肿瘤周围微血管不断生长，成为复发和转移的重要因素。如何抑制肿瘤血管生成成为目前临床研究的热点。化疗或靶向药物治疗有效率不理想，常伴皮损、过敏、骨髓抑制、肝损伤等不良反应。笔者前期临床经验总结出清肝抗癌方(清肝散结方)作为肝癌协定处方。在癌邪理论学术思想的指导下[8]，以肝癌中草药数据库中的高频次核心药物为主[9]，对该方进行优化，创建肝热血瘀型肝癌基本方：党参、白术、茯苓、白芍扶持正气，为“健脾组份”；丹参、郁金、牡蛎、鳖甲、柴胡治疗机体病理状态，为“一般祛邪组份”；蛇舌草、莪术、半枝莲、山慈菇、石见穿、猫人参治疗肝脏癌邪，为“祛癌组份”，自拟名为“清肝祛癌方”。组方中蛇舌草、莪术为君药，清热活血祛癌；半枝莲、山慈菇、石见穿、猫人参为臣药，清热解毒，助君药祛癌；丹参、郁金活血清热，党参、白术、茯苓健脾扶正，牡蛎、鳖甲育阴潜阳、软坚散结，共为佐药；柴胡、白芍为使药，引经，并疏肝解郁、补血柔肝。诸药合用，共奏清热活血祛癌之功，兼顾健脾理气。

本研究中，清肝祛癌方显著延长晚期热瘀型肝癌患者TACE治疗后稳定期，改善症状，对肝无损伤。炎症及免疫指标检测结果表明，治疗后1个月联合治疗组hs-CRP、IL-6、IL-11、CD8+T淋巴细胞比例低于单纯TACE组，提示清肝祛癌方可有效延长TACE后TTP，其机制可能与TACE后的炎症及免疫状态有关，炎症因子表达可能通过STAT3通路影响血管内皮生长因子的表达水平。

综上所述，清肝祛癌方可有效延长晚期热瘀型肝癌TACE患者的TTP，降低不良反应，其机制可能与改善TACE后的炎症及免疫状态有关。