超声参数联合血清OPN、IL-1β对乳腺癌的临床诊断价值研究

周平平， 辛云辉， 肖 敏， 张 燕， 邹 萲

武汉市红十字会医院， 湖北 武汉 430000

乳腺癌(breast cancer，BC)是女性常见恶性肿瘤疾病之一，其病死率约占女性全部恶性肿瘤的14%，主要致死病因是BC转移及复发[1]。BC早期无特异性症状，如何早期确诊并预测预后、有效指导临床完善治疗方案是当前临床重点研究方向之一。目前超声是临床筛查、诊断BC的常用手段，其具有操作简便、可重复性强、软组织分辨率高、能全方位多角度显示病变等优势，但其缺点是所提供诊断信息相对滞后，有明确影像学表现患者多数已进展至较严重阶段[2]。近年随深入研究发现，无论是肿瘤发生还是转移侵袭过程中均伴细胞因子异常表达现象[3]。白细胞介素-1β(IL-1β)是一种炎症介导因子，可使宿主来源的恶性细胞及基质细胞生成分泌乏氧诱导因子、血管生成因子及黏附分子等，增加肿瘤细胞局部浸润、定植活性；骨桥蛋白(OPN)是一种多功能分泌型磷酸糖蛋白，临床已证实其在转移癌和具有高转移潜能的肿瘤中呈高表达。基于上述研究，笔者推测OPN、IL-1β可能共同作用促进BC发生发展，但临床鲜见相关机制报道，本研究旨在探究上述血清因子与BC病理特征关联性，为临床完善诊断机制提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月～2019年5月我院BC患者82例设为研究组，另选取同期收治的乳腺良性肿瘤患者82例设为对照组。对照组年龄21～73岁，平均(61.46±4.75)岁，体质量指数18～25 kg/m2，平均(21.33±1.02)kg/m2，肿瘤直径0.5～3 cm，平均(2.01±0.24)cm；研究组年龄22～74岁，平均(61.35±4.06)岁，体质量指数18～25 kg/m2，平均(21.26±1.01)kg/m2，肿瘤直径0.5～3 cm，平均(2.02±0.25)cm。两组研究对象的年龄、体质量指数、肿瘤直径等基础资料均衡可比(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准

(1)纳入标准：均经病理诊断确诊；原位乳腺肿瘤；入组前均未接受放疗、化疗、内分泌治疗；对研究知情并签署同意书。

(2)排除标准：有乳腺假体植入史、乳腺外科塑形史；伴其他肿瘤疾病者；存在急慢性乳腺炎、肝硬化、糖尿病者。

1.3 方法

a.超声检查：采用飞利浦彩色多普勒超声诊断仪(Philips iU22型)，高频探头频率7.0～12 MHz。患者取仰卧位，充分显露胸部，按从左至右、从外上至内下顺序扫查乳腺，并扫查腋窝、锁骨上下窝淋巴结，观察乳腺形态、结构、回声特征，重点观察钙化、后方回声、纵横比、血流动力学特征，记录病灶阻力指数(RI)、搏动指数(PI)。

b.血清OPN和IL-1β检测：采用非抗凝真空管采集3mL晨空腹肘静脉血，加温(37 ℃)促凝，离心(半径8 cm，时间15 min，转速3500 r/min)后收集上层血清，采用上海康泰生物技术有限公司OPN酶联免疫试剂盒和上海信然实业有限公司IL-1β酶联免疫试剂盒分别测OPN和IL-1β水平。由专科医师严格参考仪器和试剂盒说明书步骤规范完成操作。

1.4 观察指标

(1)对比两组患者超声参数(RI、PI)及血清OPN、IL-1β水平。

(2)对比研究组不同病理特征患者的超声参数及血清OPN、IL-1β水平。

(3)分析PI、RI、OPN、IL-1β与BC病理特征关联性。

(4)分析PI、RI、OPN、IL-1β对BC的诊断效能。

(5)随访1年，对比不同预后(生存为预后良好，死亡为预后不良)患者的PI、RI、血清OPN、IL-1β水平。

(6)分析PI、RI、OPN、IL-1β对患者预后的预测价值。

1.5 统计学处理

采用统计学软件SPSS 23.0处理数据。计数资料以例数描述，计量资料采取 Bartlett 方差齐性检验与 Kolmogorov-Smirnov正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态分布，以平均数±标准差描述。变量间存在共线性时采用Pearson相关系数模型分析相关性；变量间不存在线性关系采用Logistic回归分析模型分析相互间关系。预测效能分析采用受试者工作特征(ROC)曲线，获取曲线下面积、置信区间、敏感度、特异度及cut-off值，不同预测方案间曲线下面积比较采用DeLong 检验。均采用双侧检验，α=0.05。

2 结果

2.1 研究组与对照组患者的超声参数及OPN、IL-1β水平

研究组患者的RI、PI、血清OPN、IL-1β水平均值高于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 研究组与对照组超声参数及OPN、IL-1β水平比较

2.2 研究组不同病理特征的患者超声参数及OPN、IL-1β水平

不同年龄、患侧、雌激素受体、孕激素受体情况者，其RI、PI、血清OPN、IL-1β水平间差异无显著性(P>0.05)，不同肿瘤直径、临床分期、远处转移情况的患者，其RI、PI、血清OPN、IL-1β水平间差异具有显著性(P<0.05)。见表2。

表2 研究组不同病理特征患者的超声参数及OPN、IL-1β水平

2.3 PI、RI、OPN、IL-1β与BC病理特征的关联性

PI、RI、OPN、IL-1β与疾病临床分期、肿瘤直径、远处转移间存在正相关关系(P<0.05)。见表3。

表3 PI、RI、OPN、IL-1β与疾病病理特征关联性

2.4 PI、RI、OPN、IL-1β对BC的诊断效能

各指标联合诊断AUC为0.900，95%CI为0.844～0.942，联合诊断的敏感度为84.15%，特异度为89.02%，见表4。ROC曲线见图1。

图1 PI、RI、OPN、IL-1β诊断BC的ROC曲线

2.5 不同预后患者PI、RI、OPN、IL-1β比较

随访1年，观察组中死亡11例，生存71例。回顾预后良好者的PI、RI、OPN、IL-1β，其值均低于预后不良者(P<0.05)。见表5。

表5 不同预后患者PI、RI、OPN、IL-1β比较

2.6 PI、RI、OPN、IL-1β对预后预测价值

预测预后的ROC曲线见图2，由图可见PI、RI、OPN和IL-1β水平单独预测BC患者预后的AUC值均小于联合预测的AUC值。详见表6。

表6 PI、RI、OPN、IL-1β对BC患者预后的预测价值

图2 PI、RI、OPN、IL-1β对预后预测的ROC曲线

3 讨论

数据显示，全球每年BC新发患者接近120万，有近50万女性死于BC，其已发展成严重危害女性健康的公共卫生问题之一[4]。BC早期并无致命性，但其与乳腺增生、乳腺纤维腺瘤等良性病变存在一定重叠，如何有效鉴别早期BC是当前抑制病情进展、改善预后的关键环节。

超声是目前检查乳腺病变最常用的影像学技术，其软组织分辨率高、无电离辐射损伤、性价比高、可重复性强，通过评价病变血供情况可为临床提供诊断信息。乳腺良性病变多呈膨胀性生长，超声所示边缘清晰，内部回声均匀，血流欠丰富，而BC呈浸润性生长，超声所示边缘模糊，形态不规则，内部回声不均匀，同时伴针状、沙粒样钙化，血流丰富，且与正常乳腺组织对比血流呈高阻高流速特征[5]。本研究发现，研究组RI、PI值高于对照组(P<0.05)，与上述BC超声特征一致。但近年随超声广泛应用，有研究发现病灶直径<1 cm时，超声无法判断其血流信号，尤其是无肿块BC，超声检查易漏诊[6]。

近年BC与细胞因子的关系研究亦备受关注，其与BC发生发展、浸润转移及预后等关系密切[7]。本研究结果显示，BC患者外周血OPN、IL-1β水平变化趋势与RI、PI值一致，提示其异常升高可能与BC发生有关。IL-1β是由活化单核-巨噬细胞及淋巴细胞生成的一种具广泛生物学特性的细胞因子，其参与免疫调节及炎症反应等多个过程。有研究表明，在细胞受刺激后，可促进IL-1β自分泌及旁分泌网路炎性细胞因子生成，促使细胞变异[8]。此外，正常情况下人体出现癌细胞后会被免疫细胞吞噬、灭活，但免疫功能异常时，癌细胞则会逃逸，定植于正常器官组织诱发肿瘤[9]。有基础研究发现，IL-1β能提高黏附分子表达能力并可强化细胞免疫耐受[10]。本研究对不同肿瘤直径、临床分期、远处转移情况的患者进行对比，随病情加重，其血清IL-1β水平逐渐升高(P<0.05)，可能与IL-1β自身特殊生理作用有关，其作为癌变的始动因子，水平越高癌变风险越大，病情越严重。OPN是磷酸化糖蛋白家族主要成员之一，其以游离状态及结合状态分布于机体组织及体液内，可结合CD44蛋白及多种整合素受体而促进肿瘤细胞趋化、转移及黏附[11]。有学者检测前列腺癌、BC、结直肠癌患者外周血OPN水平，发现此类群体外周血OPN水平显著升高，可应用于肿瘤的筛查及诊断[12,13]。本研究发现，研究组血清OPN水平高于对照组，且随肿瘤直径增加、临床分期升高及出现远处转移，血清OPN水平呈升高趋势(P<0.05)。基于上述结果分析，OPN、IL-1β可能在BC发生发展中起协同作用，IL-1β刺激诱发癌变，而OPN通过促进细胞转移而加剧BC病情进展，因此，血清OPN、IL-1β可以作为BC诊断及病情评价的指标，但血清因子诊断肿瘤疾病的共性缺点是特异性差，还需结合临床症状、影像学手段等排除相关干扰。

另外，超声参数PI、RI值及血清OPN、IL-1β水平均与疾病临床分期、肿瘤直径、远处转移呈正相关，且预后良好者PI、RI值、血清OPN、IL-1β水平低于预后不良者(P<0.05)，说明PI、RI值、血清OPN、IL-1β在BC整个病变过程具有相似的变化趋势。进一步ROC曲线分析发现，上述指标联合诊断BC的AUC值为0.900，预测预后的AUC值为0.875，均高于单一指标检测，证实超声参数联合血清OPN、IL-1β诊断BC和判断预后都具有较高临床应用价值。

综上可知，BC患者存在超声参数及血清OPN、IL-1β水平异常情况，且异常程度与疾病病理特征关系密切，通过超声参数及相关血清因子水平可对乳腺病变情况进行鉴别，以指导临床制定治疗方案。