基于文献挖掘名老中医治疗非瓣膜性房颤的证—药关联规律

吕佳誉 崔向宁 王怡斐 李伟 苏文革

房颤(atrial fibrillation，AF)是最常见的心律失常疾病之一，常继发于多种心血管疾病，如冠心病、高血压、心肌炎、风心病、心肌病、心衰等以及甲亢、电解质紊乱等其他因素。长期房颤发作能够影响心脏功能、结构及引起血液动力学改变，是缺血性卒中及恶性心衰的重要危险因素[1]。现代医学主要采取的药物治疗以及化学复律、电复律、导管消融技术，存在疗效不确切、易复发、手术并发症及药物副作用多等缺点，因此，如何维持窦性心律、减少复发率已然成为亟待解决的棘手问题[2]。近现代以来，中医药为治疗房颤积累了丰富的临床经验，现代实验研究表明，中医药可通过抑制左房纤维化改善左房传导功能、阻滞离子通道、调节自主神经系统等[3-4]途径减少房颤的发生、改善心肌缺血、抑制心室重构，并具有疗效稳定、不良反应小、多成分、多靶点[5]的优势。鉴于非瓣膜性房颤与瓣膜性房颤病因、发病机制、发病率及治疗迥异，且前者具有发病比例较高、机制尚不明确、临床用药复杂性及上游治疗多样性等特点，中医药治疗优势更显。本文系在前人研究的基础上，运用中医传承辅助平台(TCMISS)V2.5中的频数统计和关联规则数据挖掘方法，通过分析名老中医治疗非瓣膜性房颤的证—药关联规律，更系统、规范的挖掘其证治经验，为临床用药和新药开发提供依据与方向，具体如下。

1 资料与方法

1.1 名老中医纳入标准

(1)国家中药管理局公布的国医大师、国家级名中医；(2)全国第1～5批老中医专家；(3)收录于中国百年百名中医临床家丛书名单。

1.2 纳入标准

(1)病案中西医诊断、证型治法俱全，具体方药、剂量明确者；(2)病案符合非瓣膜性房颤诊断标准[6]；(3)中医或中西医结合治疗有效者，参照《临床疾病诊断依据治愈好转标准(第二版)》[7]，以服药后房颤发作患者转复为窦性心律或阵发性房颤患者发作频率减少为有效标准；(4)对于多次复诊的病案，纳入首诊处方，并且疗效明显(如首诊无效，次诊有效，则纳入次诊处方)。

1.3 排除标准

(1)风湿性心瓣膜病或其他老年瓣膜严重病变；(2)急重心衰、心梗或合并其他系统严重病变、精神病患者；(3)心肌炎、甲亢等急性期。

1.4 医案来源

收集山东中医药大学及山东省图书馆内名老中医相关著作，包括《中国百年百名中医临床家丛书》《国医大师医论医案医方心系病症辑要》《国医大师临床经验实录》《心血管病名家医案》《全国名老中医临床经验丛书》《当代中医名家医案精华系列》《当代名老中医典型医案集》《名医临证经验丛书》《跟名医做临床·内科难病》《湖湘当代名医医案精华》《李士懋田淑霄医学全集》《赵冠英验案精选》《汤益明临证经验集》《王国三临证经验集》《何立人医论医案选》，共收录以郭子光、汤益明、周次清、李士懋、赵冠英、邓铁涛、丁书文等为代表的76位名老中医治疗房颤验案，医家其所在地区包括华东26个、华北21个、华中11个、东北7个、华南5个、西南4个、西北2个，剔除不符合标准及重复医案，共纳入173个处方。

1.5 数据预处理

参照《中华药典》与《中药学》对所录中药进行规范化处理，如“生晒参”“红参”“白参”统一为“人参”，“清半夏”“法半夏”“姜半夏”统一为“半夏”等；证候要素与证型的统一标准参考《临床中医内科学》及《中医诊断学》；高血压1～3级统一为“高血压病”，不稳定性心绞痛、心肌梗死、PCI术等统一为“冠心病”。

1.6 数据录入与核对

进入中医辅助平台的平台管理——临床采集，将筛选出的173个医案逐一录入系统，包括患者基本信息以及中医诊断、中医证型、证候要素、西医诊断、中药组成、使用剂量、处方医师。为确保数据的准确性，每个医案录入完毕后即时检查，出现错误后立即修改。

1.7 统计学处理

进入平台“统计报表”及“数据分析”模块，统计合并西医疾病、证素、证型的频次及所占比；利用关联规则分析药物与证型、证素的关联规律，并进行“药—证”网络可视化展示。

2 结果

2.1 西医疾病

对173个医案进行“西医疾病统计”，结果显示，除房颤之外，合并其他西医疾病频数由多到少分别是冠心病104例、心力衰竭26例、高血压病24例、扩张型心肌病5例、甲亢4例、心肌炎4例、肥厚型心肌病2例。

2.2 证候

2.2.1 证候要素 证候要素分析显示，10个证素结果以频率大小排序为：气虚(占26.0%)、阴虚(占17.4%)、血瘀(占16.3%)、痰浊(占12.9%)、阳虚(占8.2%)，血虚(占7.7%)、气滞(占4.3%)、水饮(占3.9%)、火热(占2.6%)、寒凝(占0.7%)。

2.2.2 证型分布 证型分析结果显示，共9个证型以出现频数(率)大小排序依次为：心血瘀阻证(47次，占27.2%)、气阴两虚证(34次，占19.7%)、气血两虚证(17次，占9.8%)、阴阳两虚证(17次，占9.8%)、水饮凌心证(14次，占8.1%)，心阳不振(12次，占6.9%)、心虚胆怯(12次，占6.9%)、阴虚阳亢(11次，占6.4%)、痰热扰心(9次，占5.2%)。

2.3 “证—药”关联规律

2.3.1 心血瘀阻证 点击“数据分析”模块中的“医案分析”，证候关键词输入“心血瘀阻”，点击“方证分析”中的“关键药物”按钮，得到治疗房颤心血瘀阻证型关键药物124味。将“节点阈值”设置为50，得到关键药物18个。点击“方证分析”中的“网络展示”，再点击“药—证网络”，根据药物、症状数量以及不同参数提取数据的预读，将“节点阈值”设置为120，得到心血瘀阻证“药—证”网络可视化图形。绿色方块为证型，蓝色圆点为药物。详见表1、图1。

图1 心血瘀阻证药-证网络图(节点阈值120)

表1 心血瘀阻证关键药物

2.3.2 气阴两虚证 方证分析得到治疗房颤气阴两虚证型关键药物 91 味，将“节点阈值”设置为 35，得到关键药物 9个；“药-证网络”分析，将“节点阈值”设置为 90。详见表2、图2。

图2 心血瘀阻证药-证网络图(节点阈值90)

表2 气阴两虚证关键药物

2.3.4 气血两虚证、阴阳两虚证 方证分析得到治疗房颤气血两虚证型关键药物64味，将“节点阈值”设置为28，得到关键药物9个，阴阳两虚证型关键药物67味，将“节点阈值”设置为30，得到关键药物9个；气血两虚证“药-证网络”分析，将“节点阈值”设置为50，阴阳两虚证“药—证网络”分析，将“节点阈值”设置为40，详见表3、图3。

图3 气血两虚证(左，节点阈值50)、阴阳两虚证(右，节点阈值40)药—证网络图

表3 气血两虚证、阴阳两虚证关键药物

2.3.5 水饮凌心证、心阳不振证 方证分析得到治疗房颤水饮凌心证型关键药物73味，将“节点阈值”设置为28，得到关键药物12个，心阳不振证型关键药物45味，将“节点阈值”设置为20，得到关键药物10个；水饮凌心证“药—证网络”分析，将“节点阈值”设置为50，心阳不振证“药—证网络”分析，将“节点阈值”设置为40。详见表4、图4。

表4 水饮凌心证、心阳不振证关键药物

图4 水饮凌心证(左，节点阈值50)、心阳不振证(右，节点阈值40)药-证网络图

2.3.6 心虚胆怯、阴虚阳亢、痰热扰心证 方证分析得到治疗房颤心虚胆怯证型关键药物57 味，将“节点阈值”设置为20，得到关键药物13个，阴虚阳亢证型关键药物54味，将“节点阈值”设置为17，得到关键药物13个，痰热扰心证型关键药物58味，将“节点阈值”设置为 20，得到关键药物7个，详见表5。

表5 心虚胆怯证、阴虚阳亢证、痰热扰心关键药物

3 讨论

房颤本质是严重的心房电活动紊乱，本研究发现所录名老中医治疗非瓣膜性房颤医案中合并西医疾病主要有冠心病、心力衰竭及高血压等，现代研究表明，心肌梗死(myocardial infarction，MI)、心力衰竭与房颤呈复杂、双向关联[8-9]，AF是STEMI的常见并发症之一，而AF患者动脉粥样硬化危险因素和血小板活化的共存状态导致心肌梗死风险的增加[10]；心衰患者压力/容量超载和改变的神经体液状态有利于AF的发生，而AF则可引起心衰的恶化[11]；高血压被认为是AF的主要独立危险因素，血压升高和房颤之间的多向联系是基于包括结构、血流动力学、神经内分泌和自主机制等复杂的关联[12]。

中国古代无“房颤”病名，因其临床常见心悸、胸闷、惊慌不安等且不能自主的自觉症状，结合脉象的参伍不调，可参照中医的心悸、怔忡[13]辨证论治。证素是构成一个证候的基本单元，临床应用中，由于疾病的复杂性以及辨证的灵活性，一个证往往合并多个证素[14]，且不同证素在各自证型中所占比重及贡献度有所差别。本研究统计常见证候要素包括气虚、阴虚、血虚、血瘀、痰浊、阳虚、气滞等，与近年非瓣膜性房颤证素流行病学研究[15-16]趋于一致，《医学衷中参西录》云“心中气血亏损，失其保护之职，心中神明遂觉不能自主而怔忡之疾作焉。”房颤者多长期合并其他疾病、或体力过劳、五志过极等致体虚精耗或本身年老体弱，故以心之气血阴阳亏虚为根本，兼见痰、瘀、郁、火等。

证型以心血瘀阻证比例最多，占27.2%，其次为气阴两虚、气血两虚、阴阳两虚、水饮凌心、心阳不振证等。本研究对各证型进行方证关联分析形成药证网络并根据节点阈值与关联边目数筛选各证型常见证素及常用关键药物。分而言之，心血瘀阻证型药证网络图可见“血瘀”证素关联的边数最多，其次为“气虚” “阴虚” “痰浊”等，说明心血瘀阻证以血瘀为基本证素，常合并气虚，《寿世保元·血气论》云“盖气者，血之帅也。气行则血行。”心气虚弱则运血无力、心血瘀阻而致悸，并兼见阴虚、痰浊等。根据关联边目数筛选关键药物，可见其主要是黄芪桂枝五物汤、血府逐瘀汤、逍遥散等方剂的药物组成，黄煌教授[17]认为黄芪桂枝五物汤具有抗心肌缺血、促进神经修复，常加用葛根、川芎治疗房颤及其他心血管疾病；《医林改错》载血府逐瘀汤治疗心悸颇有效验，国医大师颜德馨[18]认为心悸的基本病机为瘀血，常以血府逐瘀汤合逍遥散加减治疗气滞血瘀心悸者；关键药物中关联边目数最多的药物为丹参(101)，《滇南本草》中记载丹参可治疗“健忘怔忡，惊悸不寐”，动物实验研究表明，丹参酮ⅡA可改善AF大鼠心房肌细胞L型钙通道α1c亚单位mRNA表达和蛋白表达水平减低状态，且能够干预MMP-2/TIMP-2及LTCCα1c蛋白表达[19]，从而改善房颤大鼠心房肌组织重构过程的损伤程度。气阴两虚证型34例，占19.7%，药证网络图可见，除了“气虚”“阴虚”证素边数密集外，尚兼见“血虚”“火热”“血瘀”等要素，房颤临床常见心悸乏力、汗出烦躁，脉细数或急促、代等症，与气阴两虚证型相符；关键药物主要来自黄芪生脉饮、丹参生脉饮及生地黄、太子参、当归等滋阴养血之品，国医大师李辅仁[20]临床常用丹参生脉饮益气养阴、养血活血治疗房颤，心悸重者加珍珠母、柏子仁；名老中医丁书文[21]以黄芪生脉饮加减西洋参治疗气阴两虚证房颤者。

气血两虚证、阴阳两虚证型关键药物分别来自归脾汤、炙甘草汤主要成分，两方均是补益气血、治疗心悸的基本方剂，《灵枢·本脏》曰“人之血气精神者，所以奉生而周于性命者也。”人体整体阴阳气血失调，尤其心自身气血阴阳失调，是造成房颤的基础病因[21]，国医大师裘沛然[22]认为炙甘草汤“阴阳气血同调，益气复脉，滋阴养血”，加减治疗房颤每多效验。

水饮凌心证型常见于房颤合并心衰者，由药证网络图见兼以“气虚”“血瘀”“痰浊”“阴虚”等证素，《血证论》云：“水饮者，肾之所主也。肾阳化水，则水下行而不犯上。”关键药物主以益气温阳利水之品，如真武汤等；心阳不振关键药物见桂枝、白术、黄芪、人参、川芎等益气温阳行气之属，名老中医李玉奇[18]临床上多从补益心肾阳气入手治疗房颤，并自拟三圣饮子益气温阳、和血养心，方见人参、附子、淫羊藿、川芎、生地、苦参、丹参等。

心虚胆怯证型关键药物主要来自补中益气汤、安神定志丸、养心汤(《仁斋直指》)等方剂的主要成分，《济生方》言“惊悸者，心虚胆怯之所致也。”心气虚馁，胆气怯懦，枢机不利则神无所主而致心悸不宁、善惊易恐，《仁斋直指方论》卷十一载养心汤云“治心虚血少，惊惕不宁”，名老中医王行宽[23]每常从心、肝、胆论治房颤，以补气豁痰化瘀、疏肝解郁安神之安神定志丸、生脉散加减化裁。阴虚阳亢证型与肝肾密切相关，肝肾阴虚，水不涵木，致肝风内动，《临证指南医案》曰：“夫阳动莫制……法当介以潜之，酸以收之，味厚以填之”，治以生地黄、何首乌、阿胶等培补肝肾，佐以牡蛎、龙骨之重镇潜降，五味子、山萸肉之酸敛固阴，心血管大家周次清[24]认为房颤的主要病机是阴虚不能敛阳、阴阳不相顺接，临床常用三甲复脉汤加减育阴潜阳，疗效显著；痰热扰心证型关键药物主要来自黄连温胆汤，嗜食高粱，蕴结痰热，或脾生痰浊，五志郁火，痰热互结，滞阻心脉，内扰心神而致悸，国医名师路志正[18]临床常用黄连温胆汤加减清热化痰、宁心定悸治疗痰热扰心型房颤。

综上，本研究采用中医传承辅助平台对纳入的76位名老中医的173例治疗非瓣膜性房颤验案进行证—药关联分析,既能在识病辨病的基础上，针对合并不同疾病、不同时期、不同人群进行辨证治疗，从而保留其辨证论治思路的完整性，又能系统、定量挖掘其用药规律，且注重疾病的规律性的同时，又兼顾个体的独特性[25]，或将更有助于名老中医智慧经验的发掘与探索，进而提高临床治愈率、改善患者症状，然不足在于样本量较少、手动检索方式存在偏倚、数据挖掘方法较为单一等，且有待于进一步临床实践与试验。