银屑病的表观遗传变异及环境危险因素

郭燕

摘要：银屑病是一种常见的慢性、免疫介导的皮肤病，主要表现为不同程度的红斑、丘疹、鳞屑，其患病率在不同国家有所不同，影响了全世界2%的人口。不同环境因素（如微生物和感染、饮食和肥胖、药物、心理因素）在有遗传倾向的患者中起着作用，导致表观遗传变异，主要是DNA甲基化，组蛋白的修饰和microRNA的作用。本综述试图总结最近有关环境因素的数据，以及表观遗传变异在银屑病发展中发挥重要作用。

关键词：银屑病;表观遗传变异;环境因素

【中图分类号】R591.4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）02-218-02

银屑病是一种常见的由免疫介导的慢性、复发性、炎症性皮肤病，具体发病机制尚不清楚。与低收入国家相比，发达国家银屑病患病率更高，加拿大和美国发病率高达4.6%，非洲和亚洲地区仅为0.4%-0.7%，總流行占世界人口的2%[1]。根据临床表现不同分为寻常型、关节病型、脓疱型、红皮病型，其中寻常型银屑病占99%。银屑病病程较长，易复发，常常表现为不同程度的红斑、丘疹，表面覆盖有银白色鳞屑，刮除鳞屑后可见蜡滴现象、薄膜现象和点状出血，并伴有不同程度的瘙痒。银屑病可能发生在任何年龄，主要有两个发病高峰：第一个在20岁左右，另一个在40岁左右，几乎75%的病例是在40岁之前发病的。银屑病可伴发银屑病关节炎（PA），肥胖和代谢综合征[2]，可能会导致关节炎、关节畸形、缺血性心脏病、心力衰竭等并发症[3]，严重影响患者生活质量。

1.银屑病的遗传基础

到目前为止已发现有424个单核苷酸多态性（SNP）位点被证实与银屑病有关[4]。先前的研究表明银屑病与各种基因和抗原之间存在联系，组织相容性抗原（HLA）和主要组织相容性复合体（MHC）起着重要的作用。在银屑病患者观察到HLA-Cw6的存在，90%的早发性患者和50%的晚发性患者都有HLACw6的存在。在对照人群中，HLACw6仅有7%的[5] 。此外，至少有15个染色体区域被认为与银屑病相关，称为PSORS1-15，其中包含HLA-Cw6。2012年，Tsoi等[6]通过对三个全基因组关联研究 （GWAS）和其他两个数据集的Meta分析，确定了15 个新的银屑病易感性位点，将银屑病相关基因的数量增加到36个，其中大多数与先天性免疫和适应性免疫及其相互关系有关，只有少数编码皮肤特异性蛋白质。

2.银屑病与表观遗传修饰

遗传基因不是银屑病发病机制中的唯一关键因素：随着环境因素和生活方式的改变，开始强调表观遗传修饰的作用[7]。过去十年来，表观遗传变异的重要性在世界范围内得到了研究，以更多地了解银屑病的病理途径。主要的变化是DNA甲基化，组蛋白修饰和microRNA的作用。表观遗传修饰对基因表达的影响可能是双重的：该区域的DNA甲基化在沉默基因转录中起着重要作用，而低甲基化在其激活中起着重要作用[8]。

Chen等人发现p16IN K4a基因启动子在30% 银屑病患者表皮中甲基化，并与银屑病皮损面积和较高的严重程度指数（PASI）评分相关。蛋白p16IN K4a负调控CDK4和CDK6蛋白，促进细胞生长周期从 G1到S期的进展[9]。此外，甲基化导致p16INK4a下调，导致CDK4和CDK6的更高水平，这在不同的高增殖性皮肤病和皮肤恶性肿瘤（如鳞状细胞癌）中得到证实[10]。

表观遗传变异在银屑病中的意义也已在组蛋白（H）修饰中得到证实。Ovejero Benito等[11]发现银屑病患者乙酰化H3和H4水平降低，甲基化H3和K4水平升高，生物治疗组蛋白修饰的变化无显著性差异。然而，在三个月的治疗后，对生物制剂的应答者和非应答者之间的H3K27有显著性差异。

3.银屑病与环境危险因素

银屑病发病与过度的免疫反应有关，而这种反应通常需要一定的诱发因素，这些因素大多是环境因素，如微生物和感染、饮食、肥胖、生活习惯（吸烟、饮酒）、药物、身体创伤（皮肤损伤引起Koebner现象）等。

3.1 微生物与感染

近年来，微生物在不同疾病中的作用受到了广泛的关注，特别是在自身免疫或免疫介导的疾病中，最受关注的是炎症性肠病 （IBD）-克罗恩病（CD）。CD患者患银屑病的风险高于一般人群，反之银屑病患者更有可能患CD[12]。在一个健康人体中，皮肤，粘膜内的微生物 （病毒、细菌和真菌）相互共存，构成免疫平衡，微生物感染激活免疫系统，可能造成微环境的破坏。

3.2 肥胖与饮食

在银屑病的环境危险因素中，肥胖和营养习惯在疾病的发病机制中非常关键，并能诱发或加重症状。众所周知，肥胖、体重指数（BMI）和腰围的增加是银屑病发展的重要危险因素。此外，银屑病患者肥胖和代谢综合征的患病率高于一般人群，约50%的银屑病患者超重或肥胖，这可能导致心血管风险增加。此外，银屑病的PASI评分在肥胖或超重患者中较高。

肥胖被称为低级别的慢性炎症过程，C-反应蛋白、IL-6、TNF和瘦素水平升高。根据最近的研究，肥胖和银屑病之间的致病联系可能是一种炎症类型，涉及巨噬细胞、促炎脂肪因子和细胞因子。瘦素是一种脂肪因子，其主要功能是调节食物摄入。此外，瘦素通过刺激巨噬细胞产生促炎细胞因子（TNF-α，IL-6） 而具有免疫调节作用，并可能诱导Th1细胞的增殖。与健康人群相比，银屑病患者血清瘦素水平升高。肥胖还通过影响药物的药代动力学和药效学来影响银屑病的治疗，肥胖的银屑病患者对全身和生物制剂治疗的反应往往下降[13]，特别是在以固定剂量给药的药物中观察到了这一点。使用生物制剂（例如阿达利莫单抗、依那西普）治疗，其剂量需根据体重来调整，导致治疗成本更高。

3.3 吸烟与饮酒

吸烟和暴露于二手烟是银屑病的独立危险因素，吸烟也经常与心血管疾病的风险增加有关[14]。许多病理生理机制将吸烟与银屑病联系起来，吸烟导致氧化应激，减少抗氧化剂的数量，并可能增加血管内皮功能障碍和血浆粘度[15]。尼古丁可增加细胞因子的分泌，如 IL-12、IL-2、TNF、INF-α和粒细胞单核细胞集落刺激因子[16]。吸烟可能导致血管内皮生长因子和血管生成过程的紊乱。这种病理机制可以部分解释吸烟、银屑病和动脉粥样硬化之间的相关性。

飲酒与银屑病风险的相关性研究尚不清楚，许多研究得出了相互矛盾的结论。酒精摄入可能会增加促炎细胞因子的产生，促进淋巴细胞增殖，从而触发全身慢性炎症。研究表明酒精和丙酮能刺激角质形成细胞增殖，提高增殖角质形成细胞基因的mRNA水平[15]。吸烟或饮酒与银屑病的相关性仍需进一步研究，以及它们对银屑病症状严重程度的影响和对治疗的影响。

3.4 紫外线

长期观察日光或人工紫外线照射后银屑病皮损的改善情况，光疗被认为是一种有效和相对安全的治疗选择。紫外线（UV）的好处包括其促凋亡作用、诱导促炎和抗炎细胞因子的产生。观察到UV抑制Th17的分化，下调IL-23/IL-17的表达和银屑病相关抗菌肽（AMPs）。此外，光疗导致免疫细胞向皮肤迁移减少，使得银屑病的炎症过程减少[17]。虽然紫外线照射对银屑病有益，但在某些情况下，观察到银屑病的症状可以加重。紫外线照射后银屑病症状恶化的病理机制尚不完全清楚，造成这种现象的原因可能包括晒伤后的Koebner反应或其他光敏性疾病的共存。

3.5 药品

有证据表明，一些药物可能会加剧先前存在的银屑病病变。传统被证明与诱发或加重银屑病相关的药物包括β受体阻滞剂、抗病毒药物、抗抑郁药、锂制剂、合成抗疟药（氯喹和羟氯喹）、非甾体抗炎药（NSAIDs）、干扰素和特比萘芬等。此外，快速停用全身皮质类固醇或局部皮质类固醇可引起反跳效应，并导致银屑病症状恶化[18]。研究发现新的药物可以诱导或加剧银屑病的症状，包括单克隆抗体和小分子靶向治疗，主要用于肿瘤和免疫适应症。

3.6 心理因素

银屑病对生活质量有显著影响。银屑病皮损的出现可能导致精神障碍：最常包括睡眠障碍、性功能障碍、人格障碍、焦虑症和抑郁症，银屑病患者抑郁的患病率估计在10- 62%之间。另一方面，压力和抑郁可能在银屑病症状的发展和加重中起一定作用，这导致恶性循环。此外，银屑病患者在童年和青春期表现出精神病理症状的风险较高，这种疾病也可能与人格改变有关[29]。有数据表明，在银屑病患者中，自我激励和自我驱动较低，他们可以依赖、顺从，往往缺乏主动性或没有自己的意见。

4.结论

基因表达、表观遗传变异、环境危险因素与银屑病之间的相关性已在许多研究中得到了证实。肥胖和营养习惯在疾病的发病机制中起着重要作用，可以诱发或加重银屑病的症状，并对治疗的有效性产生影响。此外，一些药物（如β受体阻滞剂、锂、合成抗疟药、非甾体抗炎药）可能是银屑病的诱发因素。心理障碍，如抑郁也可能加重皮肤病变。还值得注意的是，微生物群的变化和长期感染被认为是银屑病发展的危险因素，保持皮肤或胃肠道内微生物稳态非常依赖于健康的饮食和生活习惯。环境因素的基因易感性是由表观遗传交替介导的，主要由DNA甲基化，组蛋白的修饰和microRNA的作用表现出来。银屑病发病机制与环境危险因素的相关性，以及表观遗传修饰对基因表达的影响，需要进一步研究。在治疗银屑病的过程中，关于饮食习惯、营养、减肥和健康生活方式的教育变得愈发重要。

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