不良事件通用术语儿童自我报告版本的研究进展

成磊 王颖雯 黄青梅 袁长蓉

摘 要 不良事件通用术语儿童自我报告版本（Pediatric Patient-Reported Outcomes version of Common Terminology Criteria for Adverse Events， Pediatric PRO-CTCAE）已成为通过儿童和青少年患者的自我报告来评估不良反应事件的工具。本文对其研制过程、研究内容及临床应用加以综述，以期对我国患者报告结局的相关研究提供借鉴。

关键词 不良事件通用术语 儿童 青少年 患者报告结局

中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2021）05-0045-04

*基金项目：国家自然科学基金青年基金（71904030）；上海市科学技术委员会国际科技合作项目（18410711700）；上海市浦江人才项目（2019PJC006）

Pediatric Patient-Reported Outcome versions of Common Terminology Criteria for Adverse Events： research progress*

CHENG Lei1， WANG Yingwen2， HUANG Qingmei1， YUAN Changrong1**（1. School of Nursing， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of Hematology and Oncology， Childrens Hospital of Fudan University， Shanghai 201102， China）

ABSTRACT The Pediatric Patient-Reported Outcomes version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events（Pediatric PRO-CTCAE） is being developed to assess symptomatic adverse events via child/adolescent self-report. The research process， content and clinical application of Pediatric PRO-CTCAE were summarized in this review in order to provide references for domestic related research of patient-reported outcomes.

KEY WORDS Common Terminology Criteria for Adverse Events； child； adolescent； patient-reported outcomes

近年来，儿童癌症的发病率正逐年上升。在全球范围内，每年有近38万儿童被诊断为癌症[1]。在新发患者诊断初期即将其纳入临床试验已成为美国儿科癌症照护常规，超过60%的儿童和青少年癌症患者参与临床试验[2]。在临床试验中必须收集和报告不良事件（adverse event， AE），即治疗相关的任何不利或者非预期的体征、症状、疾病，无论其是否被认为与医学治疗或者处理相关[3]。不良事件通用术语（Common Terminology Criteria for Adverse Events， CTCAE）由美国国立卫生研究院国家癌症研究所（National Cancer Institute， NCI）发布，旨在通过标准化报告对癌症治疗相关毒性进行测量和分类，记录癌症治疗所带来的影响及其安全性，细致了解剂量和不良反应之间的关系。目前临床使用的是第5版 CTCAE[3]，由790个AE术语组成，包括5个类别，按严重程度分为5级。其中：A类（实验室/生物标志物）和B类（需专业性观察测量）因需要技术设备和临床专业知识，被认为不适合患者自我报告；C类（需主观报告，外界难以观察）和D类（主观报告为主，外界可以观察）被认为适合患者自我报告；E类适合由患者识别其是否存在，但是需要临床专业人员来评定等级[4]。

研究显示，来自患者的自我报告更能反映其真实的健康状况，即便是处于疾病终末期和受症状严重困扰的患者，也愿意并且能够自我报告所感知的AE[5]。与患者的直接报告相比，临床人员低估了症状的发生率和严重程度[6]。为此，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration， FDA）于2006年发布《患者报告结局在健康医疗结局中的发展与应用草案》，规定在临床疗效评价及药物试验报告中必须包括患者自我报告的健康结局指标（patient-reported outcomes， PROs）[7]，即直接来自患者、未经临床专业人员或家庭成员解释的任何有关患者健康状况和治疗效果的报告。在此背景下，NCI从2008年开始对不良事件通用术语患者自我报告版本（PRO-CTCAE）[3]的研制进行专项资助。

一項纳入33篇儿童癌症症状报告的系统评价显示，临床医师和父母的报告并不能完全反映儿童的真实体验，代言人与患儿的自我报告结果往往并不一致，更容易高估显性症状而低估隐性的AE[8]，表明专业人士对含有主观成分的AE报告的可靠性较低[9]。而倾听患儿声音，获得患儿对AE的直接报告已成为临床热点，日益为临床所关注。为此，本文以不良事件通用术语儿童自我报告版本（Pediatric Patient-Reported Outcomes version of Common Terminology Criteria for Adverse Events， Pediatric PRO-CTCAE）为例进行介绍，对其研制过程、内容及临床应用加以总结，以期对我国肿瘤患者治疗报告结局的相关研究提供借鉴。

1 儿童PRO-CTCAE的研制过程

1.1 条目池构建

首先，由4名儿科和儿童癌症学专家组成专家小组，分别对790个成人AE术语是否属于患者可报告“主观药物毒性体现”进行判断，经反复讨论就262个可主观报告的AE达成共识。随后，采用德尔菲法向来自7家隶属北美儿童癌症学组（Childrens Oncology Group， COG）的135名符合纳入标准的儿童癌症专业人员（医生、护理专家、临床护士）进行意见征询，请他们判断这262个AE条目是否适合患儿自我报告，是否能够获得7岁及以上患儿的有效报告。结果显示，这些专业人员在其中90个AE条目上存在分歧，即内容效度比率（content validity ratio， CVR）低于可接受范围。研究小组成员进一步讨论这90个条目在临床上是否可在不询问患儿的情形下被医护人员观察到，如果该AE可被观察，则可以不由患儿报告。经专家小组的进一步讨论之后，第二轮德尔菲共纳入262个AE条目，再次发给参与过上一轮研究的121名儿童癌症专业人员进行判断，最终确定了62个可供儿童自我报告的AE条目，初步形成儿童PRO-CTCAE条目池[10]。

1.2 认知性访谈

研究团队将最终确定的62个AE条目表达形式从医学术语转换为儿童易于理解的表达方式，开展2轮认知性访谈以了解患儿及其父母对条目清晰度和可理解性的评价。共有来自上述7家医院的81例7 ～ 15岁癌症患儿及42位患儿父母参与访谈。认知性访谈显示，对7 ～ 15岁的患儿而言，“过去7 d内”这一AE回忆时间长度并不困难。大多数患儿（略有年龄差异）表示，这些AE术语“非常容易”或“容易”理解。而所有的父母均认为这些条目池“非常容易”或“较容易”回答[11]。两轮认知性访谈后，研究团队分别对部分AE条目的表达方式进行了修改，使其易为患儿所理解。

对16 ～ 20岁青少年癌症患者人群，研究团队采用类似的认知性访谈法了解他们对成人PRO-CTCAE条目清晰度和可理解性的评价。结果显示，该年龄段人群可以理解成人PRO-CTCAE的相关条目，因此可直接采用成人版本进行数据收集[12]。

2 条目池完整性调研

在进行上述认知性访谈的同时，研究团队使用开放性提问的方式调查96例正在接受治疗的7 ～ 20岁儿童及青少年癌症患者在过去7 d内的感受，尤其关注研究对象主观感受到的“身体变化”。结果显示，每位参与对象所报告的“身体变化”内容最高可达7个。其中，最常见的是疲乏、恶心、疼痛和虚弱，报告较少的有睡眠困难、听力改变、牙龈肿胀和心跳加快。有近31%的患儿认为自己身体发生了“让人吃惊的变化”，最常见的是皮肤变化。值得注意的是，除非特意询问，患儿不会自主地觉察情绪的改变，这再次显示了开发适合患儿的治疗相关毒性自我报告工具的必要性[13]。这项研究的结果显示，儿童及青少年癌症患者愿意并能够报告治疗相关的身体变化，如症状、功能的改变。对研究对象的回答分析显示，儿童PRO-CTCAE条目池已趋完善。

2.1 测量学检验

在儿童PRO-CTCAE条目池确定之后，研究者进一步对其进行了测量学检验，包括效标效度、已知组别效度和反应度。该部分研究纳入来自北美482例年龄在7 ～ 18岁的初发癌症患儿，采用纵向研究，收集患儿在单次治疗开始前72 h和本次治疗结束后（化疗7 ～ 17 d和放疗4周后）完成调查。结果显示，儿童PROCTCAE与经典的记忆症状评估量表（Memorial Symptom Assessment Scale， MSAS）和儿童患者自我报告结局测量信息系统（PROMIS）关联度高，各年龄段的相关系数r值显示其具有良好的效标效度（7 ～ 12岁为0.62 ～ 0.80，13 ～ 15岁为0.44 ～ 0.94，16 ～ 18岁为0.65 ～ 0.98）。同时，不同毒性反应水平患儿的PRO-CTCAE报告能有效区别其在游戏表现和药物使用上的不同，显示其具有良好的已知组别效应。对其中46例患儿的重测信度为54.3% ～ 93.5%[14]。

2.2 患儿自我报告与医师临床评估一致性检验

2019年，McFatrich等[15]的研究团队对美国9家儿童医院的癌症临床专家进行两轮调研（分别为89人和139人），对各种儿童PRO-CTCAE报告的可能应答结果组合（频率、严重程度、对日常生活的干扰）进行模拟，请临床专业人员将最终评定的毒性等级输入现有的专业人员CTCAE报告系统，并评价专业人员间的一致性。结果显示，这些专业人员之间的一致性较高（kappa= 0.73；95% CI 0.66 ～ 0.81），提供更多的临床信息可提升毒性等级评价的一致性。该研究提示，未来可将儿童PRO-CTCAE数据直接整合到临床试验强制性CTCAE报告系统，将儿童PRO-CTCAE报告结局转化为对癌症治疗和毒性分级更有临床意义的指标。

3 儿童PRO-CTCAE的主要内容

儿童PRO-CTCAE包含62個适合7 ～ 15岁癌症患儿自我报告的AE术语。每个AE根据其实际特点可包括1 ～ 3个具体问题，即存在与否、频率如何、严重程度及其对日常生活的干扰（表1）。例如：腹痛可询问患儿频率、严重度和干扰程度；外周感觉神经病变需评估严重度和干扰程度；而厌食仅需评估发生评率。整个儿童PRO-CTCAE共包含16个AE核心条目，即那些在患有不同癌症（和治疗）类型的儿童中普遍存在且与癌症患儿捕捉到的临床重要症状相关的AE，包括腹痛、发热、厌食、头痛、焦虑、失眠、便秘、口腔黏膜炎、咳嗽、恶心、抑郁、疼痛、腹泻、外周感觉神经病变、疲劳和呕吐。每个AE必须独立评估，旨在呈现癌症患儿治疗期间在治疗毒性、耐受性和安全性方面的反应[10-11， 13]。

4 临床应用

4.1 以患者為中心的治疗毒性反应报告流程改变

当前癌症患儿临床药物毒性反应报告主要的流程：患儿经历某个症状后，专业人员评估患者、解释症状，在数据库中记录、汇总症状。这种多人之间的级联数据传输可能导致不必要的信息丢失或误解。因此，国外研究者建议，可通过开发以PRO-CTCAE为载体的信息平台，如互联网或电话交互式语音响应系统[5]，增加新的数据收集链，使患者可主动发起针对毒性反应的报告。通过系统集成患者和专业人员的报告，增加了信息的真实度，提高了对毒性反应的预警和处理效率。与此同时，儿童PRO-CTCAE也帮助患儿和家庭主动关注疾病、治疗及其所产生的身体和精神变化，呼应“以家庭为中心”的儿科治疗护理理念，促进医患沟通和交流，进一步提升了临床质量和患者满意度。

4.2 与其他自我报告工具的结合应用

目前已有一定数量的可用于癌症患儿自我报告症状和生活质量的工具，如PROMIS[16]、儿童生活质量（PedsQL）系列工具[17]。与这些工具不同，儿童PROCTCAE旨在用于评估癌症患儿在治疗期间可能经历的广泛主观毒性反应。每个AE之间相互独立，回答较为简洁，医护人员可以从儿科PRO-CTCAE库中选择他们所关注的AE进行评估，从而减少了患者和父母的负担。儿童PRO-CTCAE关注的是在给定报告间隔期间内患儿主观感知的AE，需要严格按照指定时间频繁地收集。相比之下，许多症状和生活质量测量工具并不需要常规频繁收集资料，但可通过这些工具的多个条目深入探究AE所包含的症状及其对生活质量的影响。因此，在临床实际应用中，可结合两者特点，通过儿童PRO-CTCAE捕捉患儿在治疗期间的毒性反应，通过症状和生活质量的评定工具深入探究治疗功效和确定总体临床益处，从而实现两者功能的互补。

5 结语

随着儿童PRO-CTCAE的不断发展和完善，其测量的简便性将得到越来越多的研究者和临床实践者的认可。但其目前尚未在我国癌症患儿人群中得以使用。儿童PRO-CTCAE正在全球化地推动成熟量表的信效度检验和多语言版本的翻译。我国迫切需要借鉴国外的研究成果，在获得美国儿童PRO-CTCAE数据管理中心授权后，开展中文版工具的研制，从而为提高癌症患儿参与治疗决策制订和自我健康管理过程，提升癌症照护水准提供科学、可比、有效、简便的测量工具。

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