脑卒中继发性肌少症的研究进展

韩斐 朱俞岚 罗路 姜从玉

摘 要 脑卒中是引起患者肢体残疾及死亡的常见疾病，发病后大约有60%的患者处于残疾状态，50%的患者轻偏瘫，30%的患者没有帮助情况下无法行走。骨骼肌作为脑卒中后残疾的主要功能影响器官。既往研究中对于患者卒中后的研究偏重于脑组织较多，而对于脑卒中后骨骼肌的结构、代谢和功能变化了解相对较少。本文通过综述近些年脑卒中继发性肌少症的研究，阐述脑卒中继发性肌少症的特点、发病机制、评定和干预治疗的相关进展。

关键词 脑卒中 肌肉 肌少症 康复

中图分类号：R743.3； R685.4 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）05-0035-06

Progress in the research of cerebral apoplexy with sarcopenia

HAN Fei*， ZHU Yulan， LUO Lu， JIANG Congyu**

（Department of Rehabilitation Medicine， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Stroke is a common disease that causes limb disability and death in patients. After onset， about 60% of the patients are disabled， 50% of them have mild hemiplegia， and 30% of them can not walk without help. Skeletal muscle is the main functional organ of disability after stroke. Previous studies on patients after stroke have focused on brain tissue， but relatively little is known about the structural， metabolic and functional changes of muscle tissue after stroke. This paper reviews the recent studies on stroke-related sarcopenia and expounds the characteristics， pathogenesis， evaluation and the progress of intervention in the treatment of stroke-related sarcopenia.

KEY WORDS stroke； muscle； sarcopenia； rehabilitation

自肌少症的概念首次被提出后[1]，关于肌少癥的研究近些年逐渐增多[2-4]，肌少症被认为是一种进行性的全身骨骼肌疾病，可以分为原发性肌少症和继发性肌少症，年龄增长所致的肌少症被称为原发性肌少症，可发生于大约15%的老年人中[5]，增加老年人跌倒、骨折、残疾的风险。报道显示在心血管疾病、糖尿病和呼吸系统疾病中继发性肌少症发生率分别为31.4%，31.1%和26.8%[2]；最近的一项系统回顾显示，在脑卒中患者中发生率可以达到47%[6]。脑卒中被认为是世界主要的致残性疾病之一[7]，之前报告显示，首次发生缺血性中风的6个月内，约有50%的患者导致残疾，30%的患者无法独立行走[8]。脑卒中幸存者常伴随严重的功能障碍，对患者生活质量有着不良的影响。对于脑卒中患者，多由于大脑及上运动元损害导致一侧肢体运动受限。肌肉作为人体功能活动的主要器官，肌少症的发生更增加了患者残疾的程度，对患者的康复进程有着不利的影响。因此了解肌少症的相关发病机制和干预对于脑卒中预后及恢复有着重要的意义。

1 脑卒中继发性肌少症的特点

肌少症常伴随肌量减少、肌强度下降、日常活动功能下降。与年龄相关的缓慢进展型肌少症相比，脑卒中继发的肌少症呈现肌肉质量下降更快，研究显示在脑卒中发生的4～30 h即可观察到偏瘫侧肢体运动单位数目的下降[9]，在中风后的一周后即可检测偏瘫侧肢体及非偏瘫侧肢体肌力的下降[9]。在中风的开始阶段，患侧下肢较健侧下肢肌肉体积可下降20%～24%，而肌肉间脂肪较健侧下肢可增加17%～25%[10]。而在发病后3周到6个月，健侧腿可以检测到与偏瘫侧腿相似的肌肉量减少和肌肉间脂肪增加变化[11]。在增龄型肌少症患者中伴随着从快肌纤维到慢肌纤维类型的转变，包括Ⅰ型慢肌纤维比例的增加以及Ⅱ型快肌纤维比例下降[12-13]，考虑是由于老年人快肌纤维的失用所致。而在脑卒中引起的肌少症中，伴随着从慢肌纤维到快肌纤维的改变[14]。一些慢性疾病如心衰、慢性阻塞性肺等疾病中，肌肉纤维的变化更类似于脑卒中性肌少症的纤维变化类型。考虑可能是疾病继发的肌少症有着相似的病理生理通路。

2 脑卒中继发性肌少症的发病机制

肌少症的发生的机制还不太明确，现认为是多种因素共同作用的结果，包括遗传因素、肌肉失用性萎缩、营养不足、交感过度激活、炎症反应和去神经支配。

2.1 遗传因素

骨骼肌质量与肌力是肌少症研究中最常见的两种表型，二者在个体间差异较大。分子遗传学研究显示，遗传因素在骨骼肌质量表型中占45% ～ 90%，肌肉量、去脂肌肉量和肌肉体积常用于代表肌肉质量的参数，分别占52% ～ 80%，45% ～ 65%和70% ～ 90%[15]。遗传因素在骨骼肌肌力表型中占30% ～ 85%，其中手握力、股四头肌肌力、下肢肌肉力量分别占30% ～ 52%、31% ～ 78%和42% ～ 64%[15]。血管紧张素转换酶（ACE）、a-辅肌动蛋白3（a-actinin-3，ACTN3）、肌肉生长抑制素（myostatin，MSTN）、睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）和维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）等基因在两个或两个以上的研究中显示可能与肌肉质量与肌力相关[15]。其中MSTN基因在骨骼肌表型变异中显示出重要的作用，它在连锁研究、关联研究和基因表达研究中的一致性结果可以支持这一结论[15]。潜在的重要基因是IGF-1和IL-6基因，关联研究中的证据可以支持这一结论[15]。许多相关基因的筛选研究结果并不一致，考虑可能受人口分层、种族变异性、性别差异、多重比较等多种因素的影响。因此遗传因素在肌少症的进展中起到一部分作用，可以部分解释骨骼肌表型的异质性。

2.2 肌肉失用性萎缩

低水平的体力活动是导致肌肉减少的最重要因素。对于一个健康的老年人，10 d的卧床休息便会导致肌肉蛋白质合成减少30%，腿部肌质量减少6%，肌肉力量下降16%[16]。对于脑卒中患者，由于大脑损伤和上运动神经元通路的中断导致对侧肢体偏瘫。偏瘫侧肢体受限导致长期卧床引发失用性萎缩。研究统计急性中风患者在住院期间活动时间低于40 min[17]。低强度的运动导致肌肉力量的下降，而肌肉力量的减弱又进一步降低了活动力度，从而形成了恶性循环，导致肌少症的进一步加重。

2.3 营养不足

肌肉蛋白质占肌肉重量的20%，蛋白质摄入不足、合成减少、消耗过多均会导致肌肉原料不足，促进肌少症的发生。脑卒中患者多伴随一侧肢体运动受限，导致进食依赖，同时吞咽障碍可在24.3%～52.6%的中风患者中发生[18]，摄食障碍导致营养不良，从而影响康复进程。除了吞咽障碍引起的营养摄入障碍，患者中风后的精神认知状态、肠道吸收消化问题参与其中，共同作用导致患者营养摄入不足。同时脑卒中大多发生在老年人，随着年龄增长，老年人蛋白质合成能力下降。脑卒中患者常伴随许多慢性疾病如高血压、糖尿病等，共同消耗体内的蛋白质，导致营养消耗的增加，因此蛋白质的摄入减少、合成速度下降、消耗过多综合作用共同促进了肌少症的发生进程。

2.4 交感过度激活和炎症反应

研究发现，急性脑卒中患者应激、情绪应激、疼痛及自主神经控制的节前中断可引起局部和全身交感系统激活，皮质醇增多，下丘脑-垂体-肾上腺通路激活，交感神经的激活可以导致免疫抑制、炎症和分解激活[19]。随着年龄增长，老年人会产生慢性低水平炎症反应状态（chronic low-grade inflammatory profile，CLIP）[20]，对于它的机制还不是完全清楚，可能是由于慢性疾病、免疫反应、活动减少、脂肪囤积等多种因素作用所致。而在脑卒中患者体内伴随有早期及持续的外周炎症反应，这种状态可以持续3个月[21]。炎症因子可以导致组织下降，加速肌肉质量下降，其中肿瘤坏死因子TNF-a在肌肉质量降低中起到重要作用[22]。一项对中老年脑卒中幸存者的研究发现，TNF-a mRNA水平在患侧肢体高于对侧肢体[23]。脑卒中作为一种慢性疾病，患者由于感染、精神因素、应激状态、疼痛以及伴随基础疾病等各种因素共同作用导致全身炎症反应，引发骨骼肌凋亡旁路的上调，导致肌少症的发生[19，24]。

2.5 失神经支配

正常情况下，运动单位代谢过程中会发生去神经支配、轴索生长、重新支配的循环现象[25]，脑卒中发生后，由于中枢神经下行抑制的丧失和皮质脊髓营养输入的丧失，导致突触减少和运动神经元变性，原有循环被打破，加速了失神经支配现象。在脑卒中发生的4 h即可检测到运动单位数目的下降[9]，在脑卒中的慢性阶段，运动神经元的下降持续发生[26]。运动神经元的缺失是骨骼肌减少症发病的重要因素。一项研究通过对比脑卒中患者中有肌少症人群和无肌少症人群，发现近四分之一的患者有运动神经元的丧失伴肌肉质量的下降[25]。

3 肌少症的评估

如果从肌少症后身体结构及机能的改变上来看，可以从肌肉质量改变、肌肉力量变化、肌肉功能减退三个方面进行评估。

肌量的评估可以用测量上臂肌围做粗略的评估，但容易受脂肪影响。常用的影像学技术如CT、MRI、双能X射线骨密度仪（dual energy X-ray absorptionmetry，DXA），以及超声和生物电阻抗分析（bioimpedance analysis，BIA）均可用于肌量评估。采用DXA全身扫描，每个发射源发出两种不同能量水平的X射线，可以同时测量人体肌肉质量、脂肪质量和骨矿物质含量，对不同组织分子性质具有高对比性，是目前评估身体结构常用的方法。在一篇对肌少症系统回顾中发现，纳入的15篇文章中有9篇用DXA作為肌肉评估的方法[27]。DXA的局限性是不能准确评估肌肉的质量，即对肌肉脂肪浸润状态的评估，并且DXA的测量可能受到患者水合状态的影响[4]。CT可以用来同时评估肌肉的体积和质量，因肌肉的密度和脂肪浸润的程度相关联。同时DXA测量只能用于全身肌肉量的测量，而CT可以应用于身体局部位置的测量。MRI的组织分辨率高，可清晰显示扫描层面的骨骼肌轮廓及肌内脂肪成分，除了可以提供与CT相同的关于肌肉内脂肪浸润的信息外，还能够提供肌肉水肿、纤维浸润、纤维收缩性和弹性等额外数据[28-29]，是目前评估肌肉质量最准确的方法，可以作为骨骼肌测量评估的金标准。同时MRI中的弥散张量成像（DTI）最初应用于跟踪神经纤维，但越来越多应用于骨骼肌肉环境[30]。然而CT测量因为放射性较高，MRI因成本较高，在临床动态评估中均受限。在临床应用中，DXA的优势超过缺点，EWGSOP指导中认为DXA可以作为临床应用的第一工具，而CT和MRI可以作为科研应用[3]。BIA因操作简单、价格便宜、无辐射的优点也可用于肌少症肌量的评估，但容易受身体活动、饮食、饮水等多种因素影响，结果可能不够准确。

骨骼肌力量的测方法包括握力测量、膝盖弯曲/伸展测量、等速肌力测试、最大呼气量测量等。其中握力是测量上肢肌肉力量的可靠且简单的指标，有研究通过测量偏瘫侧手和对侧手的最大握力来评价急性缺血性脑卒中患者的组织损伤程度和骨骼肌组织代谢损伤[19]。对于脑卒中患者，常存在偏瘫侧肢体失用状态导致握力的评估受限，然而有研究发现单独评估非偏瘫侧的握力也可作为中风后功能进步的独立预测因子[31]。膝盖弯曲/伸展测试可以反映下肢肌力；等速肌力测试能反映日常生活中的肌肉功能，需要采用专用等速测量仪测量；对于无呼吸系统疾病者，可测量最大呼气量，反映呼吸肌功能。

对于肌肉功能评估，可以应用简易体能状况量表（short physical performance battery protocol and score sheet，SPPB）、站起步行试验（timed get-up-and-go test，TGUG）、6 min步行试验、爬楼试验（stair climb power test，SCPT）。然而80%的中风患者存在下肢功能的受限，测量结果显著受偏瘫侧肢体的影响，导致这些评估仅适用于能独立行走的中风患者。而对于不能独立行走的脑卒中患者，下肢肌力测试可以采用坐位或仰卧位方法进行，其可靠性较高[32]。

4 肌少癥的干预

4.1 康复治疗

运动是治疗骨骼肌减少症最有效的方法[32]，运动训练通过降低氧化应激、抑制炎症反应，促进线粒体生物合成、提高IGF-1/肌肉生长抑素比、增强胰岛素敏感性途径对骨骼肌产生有益作用[33-34]。最近一项回顾性研究表明，对脑卒中患者进行运动干预可以逆转偏瘫和对侧上肢的肌肉力量和肌力下降，同时力量训练也能提高步速，改善预后[35]。对于因偏瘫不能主动运动的患者，可采用理疗、全身振动、功能电刺激、声波等物理疗法，具体作用机制和应用条件还需要进一步研究。

4.2 补充营养

大多数中风患者伴有营养不良，一项回顾性研究显示，能量摄入不足的老年脑卒中患者运动和功能预后较差[36]。研究发现，通过补充富含亮氨酸的氨基酸8周，老年脑卒中肌少症患者显著增加了肌肉的质量和力量，日常活动得到改善[37]。但如果不结合运动训练，补充富含亮氨酸的氨基酸并不能起到作用[38]。这意味着，单纯的营养补充剂并不能使所有的患者受益，营养补充剂结合抗阻运动可以更好地改善肌肉质量。研究表明，在中风后康复治疗中，接受抗氧化剂的患者康复效果没有显著差异，但随访1年内患者死亡率有下降趋势[39]。维生素E和维生素D对肌少症患者肌力恢复有正向作用[40-41]，钙、镁、硒等矿物质营养物质也被证明可预防骨骼肌减少症[42]。

4.3 药物治疗

对于肌少症治疗的药物方面研究比较有限，研究发现低剂量的睾酮可以增加肌肉质量，减少脂肪重量，而高剂量的睾酮可以同时增加肌肉质量和力量[43]。然而睾酮对肌肉的有益作用是可逆的[44]，因此用于对脑卒中继发性肌少症的治疗仍然存在争议，还需要进一步研究来证明。MK0773是一种选择性雄激素受体调节剂，已被证实可以提高女性IGF-1水平，改善肌肉质量[45]，但它的有效性和安全性还需要大范围的研究来验证[46]。研究发现生长激素可以增加老年人肌肉质量，生长激素联合睾酮可以在8周内增加肌肉质量，17周达到最大肌肉力量[47]，但安全性还需要进一步观察。研究发现依达拉奉可以抑制急性脑卒中废用性肌萎缩的进展，改善脑卒中患者的运动功能和预后[47]，具体的应用还需要更多的研究来证明。

5 总结

脑卒中继发性的骨骼肌减少症可导致患者生活质量严重下降、住院率和死亡率的增加，但目前对它的流行病学、发病机制、筛查和治疗的研究还比较有限，体育锻炼、营养补充和药物治疗结合的方式可能对卒中相关性肌少症患者产生有利的影响。未来研究中可更多探索肌少症的早期筛查及预防干预方法，以优化卒中后康复。

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