慢阻肺急性加重期患者血清IL-22、IL-17水平表达的临床意义及对预后的影响

谢中兰

（商丘市中心医院呼吸内科，河南 商丘 476000）

临床治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute exacerbation of Chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）主要以抗生素、糖皮质激素等药物为主，经规范治疗能有效改善患者临床症状，疗效确切[1]。但研究指出，部分AECOPD患者经规范治疗后仍会出现疾病进展，预后较差[2]。因此，分析AECOPD患者经药物治疗预后的影响因素，并采取针对性措施尤为重要。作为促炎细胞因子，白细胞介素（Interleukin，IL）-22可通过调控免疫应答反应，参与炎症反应[3]。IL-17为趋化因子诱导辅助T17细胞而产生，可诱导中性粒细胞聚集，促进炎症反应[4]。而报道显示，AECOPD的发生、进展主要与炎症反应程度有关[5]。结合IL-22、IL-17与AECOPD患者体内炎症反应的关系，推测血清IL-22、IL-17水平可能与AECOPD患者治疗预后有关。基于此，本研究就血清IL-22、IL-17水平与AECOPD患者预后的关系做以下分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年10月至2021年1月商丘市中心医院收治的40例经规范治疗预后不良的AECOPD患者资料，纳入预后不良组；选择同期医院收治的40例经规范治疗预后良好的AECOPD患者资料，纳入预后良好组。纳入标准：⑴COPD符合《内科学》[6]中相关诊断标准；⑵咳嗽、呼吸困难症状加重，痰量增多；⑶经胸部影像学检查确诊；⑷全部患者均接受抗生素、糖皮质激素、支气管扩张剂等药物治疗；⑸临床病历、实验室资料完善。排除标准：⑴合并支气管哮喘、支气管扩张、肺间质纤维化等其他肺部疾病；⑵合并消化系统、呼吸系统等恶性肿瘤；⑶患有自身免疫系统疾病；⑷合并其他部位或全身性感染；⑸严重心脑血管疾病或肝肾功能衰竭；⑹发生呼吸衰竭、肺源性心脏病等严重并发症；⑺入组前接受过抗生素、免疫制剂等相关治疗。两组患者一般资料比较（P＞0.05），有可比性。见表1。

1.2 基线资料收集 仔细查阅患者病历资料，统计患者年龄、性别（男、女）、COPD病程、合并症（糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L，高血压：收缩压≥140 mmHg或/和舒张压≥90 mmHg，高脂血症：三酰甘油≥2.3 mmol/L或/和总胆固醇≥6.2 mmol/L）、吸烟史（既往吸烟＞100根）、慢性阻塞性肺病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）分级[7][2级：治疗前行肺功能检查，50%≤第1s用力呼 气 容 积 （Forced expiratory volume in the 1s，FEV1）占预计值%＜80%，3级：30%≤FEV1%＜50%，4级：FEV1%＜30%]。

1.3 血气分析检测方法 治疗前采集患者2 ml桡动脉血，抗凝处理后，使用血气分析仪（武汉明德生物科技股份有限公司）测定动脉血氧分压（Oxygen partial pressure，PaO2）、二氧化碳分压（Partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）。

1.4 血清检测方法 治疗前采集患者5 ml空腹静脉血，离心分离10 min（转速3000 r/min，离心半径30 cm），留取血清待检；采用酶联免疫吸附法测定血清IL-22、IL-17水平，试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技有限公司。

1.5 预后评估方法 通过门诊随访至少3个月，并参照《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南（2018年）》[7]评估患者预后：症状反复出现、气流阻塞进行性加重，甚至出现呼吸衰竭、肺源性心脏病等并发症，则判定为预后不良。

1.6 统计学方法 应用SPSS 20.0统计学软件处理数据，采用Shapiro-Wilk正态分布检验计量资料的正态性情况，以表示符合正态分布的计量资料，独立样本t检验行组间比较；偏态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，2组间比较采用Mann-Whitney U检验；以n（%）表示计数资料，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验；采用logistic回归分析检验各因素对AECOPD患者预后的影响；绘制ROC曲线，并计算曲线下面积（AUC），分析血清IL-22、IL-17水平对AECOPD患者治疗预后的预测价值，AUC＜0.5无价值，0.5≤AUC＜0.7价值较低，0.7＜AUC≤0.9价值中等，＞0.9价值高；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料、实验室检测结果比较 预后不良组GOLD分级高于预后良好组，治疗前二氧化碳分压（PaCO2）、血清IL-22、IL-17水平高于预后良好组，差异有统计学意义（P＜0.05）；组间其他资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 基线资料、实验室检测结果比较

2.2 各因素对AECOPD患者经药物治疗预后的回归分析 将AECOPD患者经药物治疗预后情况作为因变量（1=预后不良，0=预后良好），将2.1中差异有统计学意义的变量作为自变量（变量赋值说明见表2），经单项logistics回归分析后，将P值放宽至＜0.1，纳入符合条件的因素（GOLD分级、PaCO2），行多项logistics回归分析结果显示，治疗前GOLD分级高、PaCO2水平高、IL-22高表达、IL-17高表达是AECOPD患者预后不良的危险因素（OR＞1，P＜0.05）。见表3。

表2 自变量赋值说明

表3 各因素对AECOPD患者经药物治疗预后的回归分析

2.3 血清IL-22、IL-17水平对AECOPD患者经药物治疗预后的预测价值 将血清IL-22、IL-17单独及联合检测作为检验变量，将AECOPD患者经药物治疗预后情况作为状态变量（1=预后不良，0=预后良好），绘制ROC曲线，见图1，结果显示，血清IL-22、IL-17单独及联合检测预测AECOPD患者经药物治疗预后不良的AUC＞0.70，具有一定的预测价值；且当各指标cut-off值分别取57.135 ng/ml、289.480 pg/ml时，可获得最佳预测价值。见表4。

表4 血清IL-22、IL-17对AECOPD患者经药物治疗预后不良的预测价值

图1 血清IL-22、IL-17水平单独及联合检测预测AECOPD患者经药物治疗预后不良的ROC曲线

3 讨论

研究指出，采取规范化药物治疗AECOPD，虽能减少疾病急性发作次数，缓解临床症状，但仍有部分患者会由于炎症反应控制不理想，进一步加重肺泡组织受损程度，不利于肺血管重建，进而加重气流受限，增加呼吸衰竭、肺源性心脏病等严重并发症的发生风险,影响患者预后[8]。因此，对AECOPD患者经药物治疗预后的影响因素进行分析，对改善患者预后具有积极作用。

GOLD分级是评估AECOPD患者气流受限的重要指标，可评估患者病情严重程度[9]。PaCO2偏高提示患者体内存在CO2潴留，提示AECOPD患者可能发生呼吸下酸中毒,病情程度较重[10]。但GOLD分级易受肺容积、支气管扩张、心脏功能等因素影响；PaCO2升高也可见于哮喘发作、肺不张、颅脑损伤等疾病。两者对AECOPD患者经药物治疗预后的评估存在一定局限性，因此寻找更加敏感、客观的指标预测患者预后十分必要。

IL-22为辅助性T细胞（Helper T cells，Th）22分泌的细胞因子，已被证实与多种炎症性疾病的发生、发展过程有关[11-12]。IL-17主要由Th17分泌，与IL-17受体结合后，可促进中性粒细胞活化，加重炎症浸润程度[13]。结合上述IL-22、IL-17与炎症反应的关系，推测血清IL-22、IL-17水平可能与AECOPD患者经药物治疗预后不良有关。本研究结果显示，预后不良组血清IL-22、IL-17水平高于预后良好组，初步推测血清IL-22、IL-17水平可能与AECOPD患者治疗预后有关，且进一步经回归分析证实，说明血清IL-22、IL-17水平异常可能是AECOPD患者治疗预后不良的危险因素。分析原因可能为：IL-22表达升高可通过Janus激酶/信号转导和转录激活子（Janus kinase/signal transducer and ac-tivator of transcription，JAK/STAT）通路进行信号传导，促使白细胞向病变部位募集，进而加重患者的炎症反应，影响患者预后[14]。此外，IL-22还能够对粘液细胞化生起到诱导作用，对气道平滑肌细胞产生刺激，进而导致气道狭窄，影响患者呼吸功能，导致疾病进展[15]。但也有研究指出，IL-22可通过抑制骨髓来源的巨噬细胞炎症因子，减轻机体炎症反应[16]。说明IL-22具有促炎、抗炎双重机制，但本研究中并未出现这种情况，可能与本研究中样本量较少有关，未来可针对IL-22的双重机制进行进一步探讨。IL-17表达升高后，可与IL-17受体结合，促使黏附分子、集落刺激因子大量释放，导致中性粒细胞募集，引起组织内炎症浸润，进而损伤肺组织、支气管，影响患者预后[17]。另外，IL-17还会促使多种炎症因子释放，如集落刺激因子、IL-6、IL-8等，导致气道平滑肌增生，并影响气道纤维结缔组织重构，加重气道纤维化，导致气道狭窄，影响患者肺通气功能，进而影响预后[18]。

最后绘制ROC曲线，结果显示，治疗前血清IL-22、IL-17水平及两者联合检测预测AECOPD患者治疗预后的AUC＞0.80，具有一定的预测价值，且两者联合检测预测价值最高；当各指标cutoff值分别取57.135 ng/ml、289.480pg/ml时，可获得最佳预测价值。说明治疗前血清IL-22、IL-17水平不仅AECOPD患者预后有关，还可能是AECOPD患者经药物治疗预后不良的风险因子。因此，临床可在疾病早期对患者血清IL-22、IL-17水平进行检测，针对指标水平异常升高的患者，可采取两种或以上抗生素联合使用，雾化吸入糖皮质激素、抗生素等药物，加强抗感染治疗，或使用中药制剂，减轻患者炎症反应，有利于改善患者预后。

综上所述，AECOPD患者治疗预后与血清IL-22、IL-17水平存在一定关系，未来临床可考虑通过检测患者血清IL-22、IL-17水平，对预测患者治疗预后具有重要意义。