非酒精性脂肪肝患者血清尿酸、胰岛素抵抗指数、FAI值与病理特征的关系

王莹

（平顶山市第一人民医院感染性疾病科，河南 平顶山 467000）

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是指无过量饮酒史和其他可导致肝脏损伤的特定原因以外的其他因素导致的一组临床病理综合征，主要特征为肝内脂肪过度沉积[1-2]。NAFLD可按病理改变程度和病变肝组织有无炎症反应和纤维化分为单纯性脂肪肝（simple fatty liver,SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）和NASH相关性肝硬化[3]。既往研究表明，NAFLD是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）、高血清尿酸（uric acid,UA）和动脉硬化心血管病变密切相关的代谢性肝损伤，可随病情发展为肝纤维化、肝硬化，导致患者出现肝病残疾，甚至进展为肝衰竭和肝癌，造成患者死亡[4]。以往临床多采用肝生化、血脂、血糖和糖耐量试验等血清学检查和腹部超声等方法对NAFLD进行诊断，但易受肝脏脂肪含量缓和其他混杂因素干扰，导致诊断效能欠佳[5]。瞬时弹性成像技术(Fibrosacn)是目前全球公认的一种无创、实时、定量检测肝脏脂肪肝含量和硬度的技术手段，可显著提高患者肝硬化、肝纤维化和脂肪肝的检出率[6]。本研究主要探讨分析NAFLD患者血清UA、胰岛素抵抗指数(insulin resistance indexes,HOMA-IR)、脂肪衰减参数（fat attenuation index,FAI）值与病理特征的关系，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年5月至2020年5月于本院行肝脏穿刺活检并由病理科诊断为NAFLD的患者130例纳入NAFLD组，另选取同期于本院健康体检者130例纳入对照组。纳入标准：年龄18～70岁；NAFLD组患者符合符合NAFLD诊断标准[7]，经病理学检查确诊；经医院伦理委员会通过，患者及家属了解并知情同意。排除标准：合并严重心、肝、肾等脏器功能不全及其它免疫性相关性疾病；急性肝炎、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎及其他肝脏疾病者；既往有酗酒史者；妊娠或哺乳期；合并恶性肿瘤或心理、精神疾病者。NAFLD组患者经查阅临床资料并经统一病理阅片后，根据美国国立卫生研究院NASH临床研究网病理工作组指南标准[8]进行病理特征分型（SFL、NASH和NASH相关性肝硬化）。

1.2 方法

1.2.1 临床特征 记录两组患者临床资料，包括年龄、性别、体质量指数（body mass index,BMI）、吸烟史和饮酒史。

1.2.2 实验室检查 所有患者均于肝脏活检当日清晨，采集空腹静脉血5 ml,采用全自动生化分析仪（博科BK-400）检测血清谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase,ALT）、 谷 草 转 氨 酶（Aspartate aminotransferase,AST）、Y-谷氨酰转肽酶 (γ-glutamyl transpeptidase,GGT)、碱性磷酸酶 (alkaline phosphatase,ALP)、总胆红素(total bilirubin,TBil)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白 (1ow density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、尿酸（Uric acid,UA）、空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）和空腹胰岛素 （fasting blood Insulin,FIN）。

1.2.3 病理学检查 肝脏穿刺活检取得肝组织后，常规脱水、石蜡切片，苏木精-伊红染色法染色，根据中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2018版非酒精性脂肪性肝病防治指南进行病理学检查，并对SFL分级、NASH分级和纤维化分期进行评分。所有病理标本均由两位主治及以上病理科医师进行独立阅片，意见不一致时加入两名病理科主任医师进行讨论，直至确定评分。

NAFLD病理特征分级标准：根据美国国立卫生研究院NASH临床研究网病理工作组指南常规进行NAFLD活动度积分（NAS）评定和肝纤维化评分，用于NASH严重程度分级。NAS评分系统包括脂肪变性（S0～3分）、肝小叶炎症（LI0～3分）和气球样变性（B0～2分），最高分8分，NAS评分＜3为非NASH，NAS评分3～4分为NASH可能，NAS评分＞4分为NASH。肝纤维化评分单独分为5级（F0～F4），对应评分0～4分。

1.2.4 HOMA-IR采用稳态模型评估胰岛素抵抗，HOMA-IR=FAG（mmol/L）×FINS（mIU/ml）/22.5。

1.2.5 FAI值测定 采用Fibrosacn进行检测，患者取仰卧位，充分暴露肋间隙，定位肝脏检测部位后，将仪器探头垂直放置于肋间隙。当压力显示器为绿色，且波形稳定时，开始测量并读取FAI值，最终记录值选取连续测量10次数据的中位数。所有患者均由同一组经验丰富的操作人员进行检测。

1.3 统计学处理 采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，满足正态分布且方差齐的计量资料采用（±s）表示，采用两样本独立t检验比较组间差异，采用SNK-q检验比较三组两两组间差异，计数资料用率表示，采用χ2检验，ROC分析血清UA和HOMA-IR、FAI值预测NAFLD的诊断价值，采用Pearson相关性检验分析NAFLD患者血清UA和HOMA-IR、FAI值与病理特征的相关性，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料及血清UA、HOMA-IR和FAI值比较NAFLD组患者BMI、实验室检查指标水 平（ALT、AST、GGT、ALP、TBil、TG、LDL、HDL、UA、FBG、FIN和HOMA-IR）及FAI值均显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；两组年龄、性别、吸烟史和饮酒史比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者临床资料及血清UA、HOMA-IR和FAI值比较

2.2血清UA和HOMA-IR、FAI值预测NAFLD的ROC分析 血清UA和HOMA-IR、FAI值预测NAFLD发生的曲线下面积（AUC）分别为0.753、0.788和0.801。如图所示，三者联合检测的AUC最大，为0.920，即血清UA和HOMA-IR、FAI联合检测对NAFLD具有最好诊断价值（P＜0.05）。见图1、表2。

图1 血清UA和HOMA-IR、FAI值预测NAFLD的ROC曲线

表2 血清UA和HOMA-IR、FAI值预测NAFLD的ROC特征

2.3 不同病理特征NAFLD患者血清UA、HOMAIR和FAI值比较130例NAFLD患者肝活检组织标本中，SFL 95例，占比73.08%；NASH 24例，占比18.46%；NASH相关性肝硬化11例，占比8.46%。病理特征为SFL的NAFLD患者血清UA、HOMA-IR和FAI值显著高于病理特征为NASH和NASH相关性肝硬化的NAFLD患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 血清UA、HOMA-IR和FAI值与NAFLD患者病理特征的关系（±s）

表3 血清UA、HOMA-IR和FAI值与NAFLD患者病理特征的关系（±s）

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2.4 NAFLD患者血清UA和HOMA-IR、FAI值与病理特征的相关性分析 Pearson相关性分析显示，NAFLD患者血清UA和HOMA-IR、FAI值与病理特征呈显著正相关（r=0.328、0.219、0.213，P<0.05）。见表4。

表4 NAFLD患者血清UA和HOMA-IR、FAI值与病理特征的相关性分析

3 讨论

NAFLD是除外饮酒及确定病因意外的，以肝脏脂质蓄积、肝细胞脂肪变性为主要特征，伴胰岛素抵抗的肝脏代谢性疾病,是全球常见肝病之一[9]。NAFLD患者肝脏脂肪代谢功能障碍，造成肝细胞内大量脂肪质蓄积，进而导致肝细胞发生脂肪变性、肝细胞损伤、炎症反应和纤维化。SFL是NAFLD的较为良性的阶段，容易被逆转，SFL可随病情发展为NASH，并进一步发展为NASH相关性肝硬化，是NAFLD进展为肝细胞肝癌、肝衰竭等终末期肝病的重要环节[10]。

本研究结果显示，NAFLD组患者BMI、实验室检 查 指 标 水 平（ALT、AST、GGT、ALP、TBil、TG、LDL、HDL、UA、FBG、FIN和HOMA-IR）及FAI值均显著高于对照组，说明NAFLD患者临床特征呈现为超重、肝酶指标水平异常、血脂代谢异常、胰岛素抵抗和肝硬度增大。陈冰冰[11]等人的研究结果显示，血UA水平升高可导致NAFLD患者体内氧自由基生物利用度显著降低，引起蛋白激酶对胰岛素反应产生抑制作用，从而诱发胰岛素抵抗。同时，血UA可通过增加线粒体氧化应激反应，促进肝脏脂肪合成，导致脂代谢异常，引起NAFLD患者血脂指标水平异常。吴李贤[12]等人的研究显示，Fibrosacn技术可有效鉴别NAFLD与NASH相关的进展性肝脏纤维化，FAI值越高，患者肝硬度越高，其NAFLD发生的可能性越大。本研究结果与以上研究结论基本一致，证实了血UA参与NAFLD发病的机制为通过与胰岛素抵抗相互作用，诱导自由基并激活炎症反应，而胰岛素抵抗主要通过脂质蓄积症和高胰岛素血症途径导致肝细胞出现脂肪变性，与NAFLD发病关系密切。本研究采用ROC分析血清UA和HOMA-IR、FAI值预测NAFLD发生的预测效能，结果显示，血清UA和HOMA-IR、FAI值预测NAFLD发生的AUC分别为0.753、0.788和0.801，三者联合检测的AUC为0.920，说明FAI值较血清UA和HOMA-IR对NAFLD具有更好的预测效能，且血清UA和HOMA-IR、FAI联合检测对NAFLD诊断价值最佳。既往研究显示[13]，FAI值可明确慢性肝病患者是否存在肝脏脂肪变性，对其脂肪变性程度具有较好的评估作用，与本研究结果基本一致，提示临床应重点关注血清UA和HOMA-IR、FAI值显著升高的患者，并积极采取有效干预措施。

本研究中，130例NAFLD患者肝活检组织标本中，SFL 95例，占比73.08%；NASH 24例，占比18.46%；NASH相关性肝硬化11例，占比8.46%。病理特征为SFL的NAFLD患者血清UA、HOMAIR和FAI值显著高于病理特征为NASH和NASH相关性肝硬化的NAFLD患者，说明病理特征为SFL的NAFLD患者血清UA、HOMA-IR和FAI值出现明显升高趋势，血UA、胰岛素抵抗及肝脂肪参数对肝脏脂肪变性的影响更为显著。Harry S[14]等的研究显示，FibroTouch可通过FAI值来测量肝脏脂肪变性，并通过组织病理学标准确定NAFLD患者的病理特征及肝脂肪变性等级。

本研究采用Pearson相关性分析对NAFLD患者血清UA和HOMA-IR、FAI值与病理特征的相关性进行分析，结果显示，NAFLD患者血清UA和HOMA-IR、FAI值与病理特征呈显著正相关。李凤舞、陈勇良[15-16]等人的研究显示，FibroTouch对肝纤维化具有诊断价值，FAI值可定量评估肝脏脂肪化严重程度，且与BMI、HOMA-IR具有相关性。本研究结果与其部分一致，说明血清UA和HOMA-IR、FAI值与NAFLD患者病理分型具有相关性，提示临床积极进行降低血UA和胰岛素抵抗治疗对延缓NAFLD病情发展具有重要意义。

综上所述，病理特征为SFL的NAFLD患者普遍存在血清UA水平异常、胰岛素抵抗和FAI值升高，血清UA和HOMA-IR、FAI值联合检测NAFLD具有更好的预测效能。NAFLD患者不同病理特征的血清UA和HOMA-IR、FAI值存在差异性，评估血清UA和HOMA-IR、FAI值有助于NAFLD的病理分型。