黄霉素的性能及在饲料中添加黄霉素的潜在危害

周迎春，华向美，刘少博

（1.河南进口肉类指定口岸漯河查验区服务中心，河南 漯河462300；2.中华人民共和国漯河海关，河南 漯河462300；3.大咖国际食品有限公司，河南 焦作454850）

黄霉素（Flavomycin）又称默诺霉素（Moenomy⁃cin、Moenomycine）、斑 伯 霉 素（Bambermycin、Bambermycine）、黄磷脂素（Flavophospholipol）或黄磷脂醇素[1]、富乐霉素（Furomycin）、富拉磷[2]、黄磷脂素（Flavopholopo1）[3]。2013年农业行业标准制定与修订（农产品质量安全）项目申报目录（饲料部分）明确列出“制定《饲料中黄霉素的测定》标准”。2016年8月国家卫生计生委等十四部委联合发布《遏制细菌耐药国家行动计划（2016—2020年）》，黄霉素作为一种抗菌药物，也将不可例外地受到风险评估[4]。目前检验检疫部门已将黄霉素列为饲料和动物源性食品残留监控计划[5]。

针对目前研究多集中于对黄霉素中黄霉素A的鉴定、检测，且方法检出限偏高，急需建立与国际接轨的先进的饲料中黄霉素检测技术这一情况，本文详细总结了黄霉素的主要成分、理化性质和功能特性，分析了黄霉素残留的潜在危害，提高公众对黄霉素的认知，方便后期深入研究饲料中黄霉素残留量的测定，以期为国家制定饲料中黄霉素相关监控计划提供依据。

1 黄霉素的理化性质及主要成分

1.1 黄霉素的理化性质

黄霉素是由灰绿链霉菌（斑伯链霉菌，Strepto⁃myces bambergiensis）厌氧发酵产生的一种多组分磷酸糖脂类抗生素[6]，CAS号（Chemical Abstracts Ser⁃vice Registry Number）为11015-37-5，分 子 式 为C69H107N4O35P，相对分子质量为1 583.582[7]，纯品为白色无味无定形非结晶性粉末，饲料添加剂为褐色或暗褐色无定形粉末，有特殊的真菌气味[8]。

黄霉素呈弱酸性，属于强极性化合物，易溶于水、甲醇、二甲基甲酰胺等小分子物质，在乙醇、丙醇中几乎不溶[9]，微溶于乙醚、乙酸乙酯，不溶于苯类、三氯甲烷等其他有机溶剂[10]；无明确熔点，200℃开始分解[11]；在中性水和甲醇溶液中稳定，但在强酸和强碱条件下易失效[12]；紫外吸收峰（中性水溶液）为258 nm[13]。

1.2 黄霉素主要成分及其分子结构

目前，实际应用中的黄霉素预混剂是由斑伯链霉菌发酵后直接制成的，而不是先生产原料再配制成黄霉素预混剂，生产企业一般先生产含黄霉素20～250μg·mg-1（相当于含量2%～25%）的粗品，然后再添加辅料配成含量为4%、8%、12%的兽用预混剂使用。由于粗品中含有微生物长期培养发酵产生的大量代谢副产物，杂质成分复杂，稳定性差，生产人员在生产过程中接触黄霉素粗品易产生咳嗽、高烧、腹泻等不良过敏反应，但机理不明。现有研究表明黄霉素有5种活性成分，分别是黄霉素A[14]、黄霉素A12[15]、黄霉素C1[16]、黄霉素C3[17]、黄霉素C4，皆具有类似的化学特性和抗菌活性，黄霉素的5种组分分子结构式见图1[18]，其分子式、CAS号及分子量见表1。黄霉素中最主要的活性组分为黄霉素A[19]，占活性组分总和的50%以上，一般在60%～80%[20]。我国规定黄霉素A的相对量应大于50%[21]。

图1 黄霉素5种组分（A、A12、C1、C3、C4）的分子结构式

表1 黄霉素5种组分（A、A12、C1、C3、C4）的基本信息

相关文献表明：黄霉素5种主要成分的分子结构相似[22]，且还可能存在如磷脂霉素（Pholipomy⁃cin）、诺霉素A（Nosokomycin A）、诺霉素B（Noso⁃komycin B）、诺霉素C（Nosokomycin C）、诺霉素D（Nosokomycin D）等具有相似结构的杂质[23]。

2 黄霉素的功能特性

黄霉素最先是由德国赫斯特（Hoechst）公司在1965年注册的第一个专门用于动物的抗生素类促生长剂，自20世纪70年代起，黄霉素产品在畜禽上进行了试用性研究[1]。作为国外上市最早的一种抗生素饲料添加剂，黄霉素曾是国外唯一允许在养殖业生产中使用的含磷糖脂类抗生素。它用量少却对牛、猪、鸡等动物促生长效果突出[24]，提高饲料利用效率[1]；可用于预防球虫病[25]；黄霉素主要抑制革兰氏阳性菌[26]，如金黄色葡萄球菌、链球菌[27]和双球菌等，部分革兰氏阴性菌如巴氏杆菌、布鲁氏杆菌等也对黄霉素敏感[28]；与其他药物添加剂如维生素、氨基酸、微量元素等无配伍禁忌[29]。这些显著优势使黄霉素广泛用于畜禽养殖、水产养殖。

3 黄霉素的使用情况及潜在风险

1991年，赫斯特公司在我国注册进口黄霉素预混剂，其质量标准被收载于中华人民共和国农业农村部（原农业部）《进口兽药质量标准》[30]。1993年，我国农业农村部（原农业部）以“93外兽药准字05号”文批准进口荷兰英特威（Intervet）公司的黄霉素40和黄霉素80（商品分别含黄霉素40 g·kg-1和80 g·kg-1）[1]，其在中国的商品名为“富乐旺”。我国1997年发布的《允许作饲料药物添加剂的兽药品种及使用规定》中黄霉素被定为无停药期且产奶期可使用的两种抗菌药之一[9]。2002年农业农村部（原农业部）正式批准黄霉素预混剂为新兽药，并在同年引进外国先进的黄霉素生产工艺技术进行大规模生产[31]。现阶段，黄霉素以及所有与其有关的产品仅用于动物饲料[32]，且已被广泛使用在我国畜禽水产养殖中来提高动物的生长繁殖性能，目前我国是世界上黄霉素产量和出口量最大的国家。国内已有数家大型抗生素发酵企业生产黄霉素产，并且浙江海正药业股份有限公司等几家大型制药企业，已经成功研制开发出了4%黄霉素和8%黄霉素的预混剂[9]。

在美国，黄霉素被批准用于牛、猪和家禽，但使用水平应在0.5～20 mg·kg-1，可以单独使用，也可以与莫能菌素、拉沙里菌素或盐霉素等离子载体抗生素联合使用，以提高增重率和饲料效率[33]。

由于黄霉素通过抑制转糖酶活性，干扰细胞壁构成物质肽聚糖的生物合成，导致细胞裂解、死亡，达到很强的杀菌效果[2]，欧盟曾授权在药理学剂量为1～25 mg·kg-1范围内允许将黄霉素添加使用于饲料中，但当发现黄霉素还具有显著的促生长作用时，本着预防原则，2005年欧盟农业部长会议决定[34]，自2006年1月1日起，禁止在饲料中添加黄霉素[35]，自2009年9月30日起黄霉素仅允许用于兔子饲养过程中[1]。另有学者研究表明，黄霉素可引起瘤胃细菌的适应性反应，从而显著改变其抗生素敏感性[36]。黄霉素本身无抗原性，与其他常用的抗生素之间有无交叉抗原性有待深入研究。

作为非代谢类药物，黄霉素经口服后几乎不被吸收，这就使黄霉素可能在动物产品中残留，长期食用黄霉素残留的动物源食品会破坏人体肠道菌群[37]，对动物的骨骼发育造成不良影响，大量摄入甚至会产生造血功能障碍[38]，其对动物及人体的其他危害还有待于深入研究；另外，黄霉素通过动物粪便会不可避免地排到环境中，容易污染土壤、地表水等环境[39]，进而可能给人类安全带来威胁。

4 小 结

黄霉素由斑伯链霉菌发酵后直接制成，已有的研究证明它至少含有5种活性成分。由于黄霉素具有极佳的促生长、抗菌等效果，使黄霉素广泛用于畜禽养殖、水产养殖。随着科技进步，人们发现黄霉素作为促生长性抗生素，很难避免污染水、土壤等地表环境，进而威胁人类健康，如破坏人体肠道菌群，造成骨骼发育异常和造血功能障碍等。因此，各国相继将黄霉素列入饲料及动物源性食品监控计划。针对世界各国对黄霉素的使用和残留限量要求越来越严，急需建立饲料中黄霉素残留量的检测技术和监控体系，从而对国内外饲料中黄霉素残留现状展开调查、评估，形成应对措施，填补技术空白，满足食品安全需要，有效推进进出口动物源性食品贸易便利化。