子痫前期的诊治进展

赵春梅，徐伯兰

天津医科大学总医院滨海医院 (天津 300480)

子痫前期是妊娠期特发性疾病，往往在妊娠20周后发生。子痫前期孕妇的主要生理变化为全身小血管痉挛和血管内皮损伤，可造成全身各脏器、各系统灌注减少，表现为母体多器官及系统损伤，同时也可造成胎儿生长受限、胎盘早剥等不良妊娠结局，是导致孕产妇及围生儿病死率升高的重要原因[1]。子痫前期还会对再次妊娠造成不良影响，有子痫前期病史的女性再发子痫前期的可能性为25%～65%，发生胎盘早剥的可能性为3%，再发胎儿生长受限的可能性为10%[1]。胎儿生长受限是导致围生儿死亡的主要原因[2]。子痫前期是导致医源性早产的主要原因[3]。相关研究指出，与正常妊娠孕妇相比，妊娠高血压综合征孕妇的早产率、剖宫产率、产后出血率明显较高，且围生儿结局较差[4]。由于子痫前期可造成严重的不良妊娠结局，因此逐渐被人们所重视。本文对子痫前期的预测、防治措施及围生期管理作以下综述。

1 子痫前期的预测

妊娠期高血压综合征不仅在孕期会对母婴造成严重的危害，当病情进展至先兆子痫，其也会增加母体及后代在未来发生代谢综合征及心血管事件的风险[4]。因此，孕期提前预测子痫前期，对其早防治、降低母婴近远期并发症发生率及胎儿或新生儿病死率具有重要作用。

1.1 危险因素

虽然子痫前期的病因尚不明确，但已明确某些因素会增加孕妇患子痫前期的风险。子痫前期的危险因素包括子痫前期病史、子痫前期家族史(母亲或姐妹)、既往胎儿生长受限、不良孕产史、年龄≥35岁、孕前肥胖(体质量指数≥28 kg/m2)、Ⅰ或Ⅱ型糖尿病、慢性高血压、慢性肾脏疾病、自身免疫性疾病、抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮、首次妊娠、妊娠间隔≥10年、多胎妊娠、早孕期收缩压≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥80 mmHg、妊娠早期24 h尿蛋白定量≥0.3 g、低经济状态、营养状况不良、饮食不均衡、产检不规律或不充分等。有研究显示，1个以上危险因素的阳性预测符合率为7.2%，2个以上危险因素的阳性预测符合率为20.4%；在风险评估后，预防性使用小剂量阿司匹林能够降低子痫前期的发生风险[5-6]。

1.2生化指标检测

生化指标检测联合危险因素对子痫前期的预测是近年来研究的热点和方向。目前，研究较广泛的生化指标包括自身抗体细胞、活化免疫细胞、促炎细胞因子、脂肪因子和氧化应激分子等，如抗血管生成因子、胎盘生长因子(placental growth factor，PLGF)、血管性假血友病因子、肿瘤坏死因子、脂联素、前列腺素F2α等，且已逐步深入到蛋白组学、基因组学等方面。有研究发现，可溶性FMS样酪氨酸激酶1(soluble fins-like tyrosine 1，sFlt-1)在子痫前期孕妇中较正常孕妇明显升高，这种改变发生在子痫前期临床表现出现前，且和子痫前期的严重程度相关[7]。机体内sFlt在子痫前期发病前约5周出现升高，PLGF在子痫前期发病前9～11周开始下降，在发病前5周骤然下降，在发病前1周与发病时水平相当。sFlt-1/PLGF值可较好地反映胎盘血管的生长情况，联合其他评估指标可帮助临床医师更好地预测早发型子痫前期[6]。上述生化指标尚未在临床广泛开展，后续仍需大样本的临床研究验证，以制订经济适宜的子痫前期早期预测指标检测计划。Khalil等[8]发现，子痫前期孕妇血浆D-二聚体显著高于正常孕妇，与子痫前期孕妇血液处于高凝状态的结果相符。孕期常规检测D-二聚体及血凝功能指标，对子痫前期孕妇的早期干预治疗有一定的指导作用。武春梅等[9]研究显示，叶酸、维生素B12在同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)代谢过程中起着重要作用，血清HCY水平与叶酸、维生素B12水平成显著负相关，3者与妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)的发生相关，且3项指标与疾病严重程度相关。由此可见，孕早期补充叶酸、维生素B12在一定程度上可预防HDCP的发生。Gallos等[10]在对1 467名子痫前期孕妇的分析中发现，子痫前期的发生与高甘油三酯血症密切相关，且孕晚期的甘油三酯浓度明显高于孕中期。因此，血脂异常被认为是发生子痫前期的重要因素，可作为孕期常规筛查项目。

1.2.2多普勒超声血流检测

子痫前期的发病机制是子宫螺旋小动脉重铸数量明显减少，致使子宫胎盘灌注不足，胎盘缺血及发育异常，导致胎儿-胎盘循环障碍，从而出现不良围生儿结局，如胎儿生长受限、胎儿窘迫、死胎、早产等。林建华等[11]研究表明，随着妊娠的进展，子痫前期孕妇与正常妊娠孕妇比较，其子宫动脉的血流阻力明显增大，表现为子宫动脉搏动指数、阻力指数和脐动脉收缩压最大血流速度与舒张末期最大血流速度比值(S/D)显著升高，至妊娠30～36周时略有下降。因此，可通过妊娠中期的子宫动静脉血流及胎盘血流变化预测子痫前期的发生风险。此外，颈动脉彩色多普勒超声在HDCP孕妇临床诊断中具有较高的应用价值，可有效评估其颈动脉血管功能[12]。

2 子痫前期的防治

提高对首发症状的早期识别、提升早期诊断能力对子痫前期的预防有重要的作用。临床需注意子痫前期孕妇的首发病情，如单项血压升高或单项蛋白尿阳性、胎儿生长受限、血小板降低、低蛋白血症、水肿、体质量过高等[13]。

2.1 预防措施

对存在危险因素的孕妇，有效的预防措施包括均衡饮食、限盐减重、适度锻炼、合理休息、保证充足睡眠、孕期补钙等。多种营养素如钙、镁、铁、锌、硒和维生素A、C、D、E等缺乏可能与子痫前期的发生发展有关[14]。有研究指出，孕期补钙可显著降低子痫前期的发病率[15]。由此可见，均衡饮食及必要的营养素补充对子痫前期的预防有重要作用。世界卫生组织建议，对于低钙的孕妇，推荐每日口服钙1.5～2.0 g以预防子痫前期[16]。

2.2 抗凝治疗

血栓形成是子痫前期发病的重要环节，临床可通过抗凝治疗改善患者的凝血功能，以有效防治该疾病的发生，最终改善母婴结局。目前，临床首选的抗凝药物为阿司匹林。国内相关指南推荐，将小剂量阿司匹林用于高危孕妇的子痫前期预防，其安全性和有效性已得到广泛认同。有研究表明，小剂量阿司匹林可有效降低高危孕妇发生先兆子痫的风险[17]。小剂量阿司匹林预防子痫前期的Meta分析结果显示，小剂量阿司匹林的应用可能降低早产发生率，特别是对孕16周前开始用药的孕妇[18]。对于存在子痫前期危险因素的孕妇，推荐从孕早期至36周每日口服阿司匹林100～150 mg[19]。但目前国内外尚未对最适剂量达成共识，仍需大样本的低剂量组与高剂量组进一步对比研究。另一种常用的抗凝药物为低分子肝素，其半衰期是普通肝素的2～4倍，有更好的生物利用度和稳定的抗凝作用，且不通过胎盘，对胎儿无致出血或致畸形的影响[20]。王琴等[21]研究结果显示，低分子肝素可明显改善重度子痫前期孕妇的血压、尿量、凝血功能，降低新生儿窒息发生率，且不影响产后出血量，利于明显改善母婴预后。韦秀燕[22]指出，联合使用阿司匹林和低分子肝素预防子痫前期的效果优于单独使用阿司匹林或低分子肝素。但低分子肝素用于防治子痫前期的效果仍存有争议。

3 子痫前期围生期管理

3.1 产时管理

3.1.1终止妊娠的时机

子痫前期孕妇终止妊娠的时机应综合考虑孕周、孕妇病情及胎儿情况等方面。相关指南指出，未达重度子痫前期的孕妇可期待至孕37周终止妊娠。重度子痫前期妊娠<26周的孕妇经治疗病情危重者建议终止妊娠。妊娠26～28周的孕妇根据孕妇和胎儿情况及当地医院诊治能力决定是否行期待治疗。妊娠28～34周的孕妇若病情不稳定，经积极治疗后病情仍加重，应终止妊娠；若病情稳定，可考虑期待治疗，并建议转至具备早产儿救治能力的医疗机构。妊娠在34周以上时，若存在威胁孕妇和胎儿的严重并发症和危及生命的情况，应终止妊娠；若孕妇病情稳定，存在胎儿生长受限并伴有脐血流异常及羊水过少者，应终止妊娠；仅表现为胎儿生长受限而无胎盘脐血流改变及羊水过少者，需在严密监测下才可考虑期待治疗；若尿蛋白>2 g/24 h，且无其他特征，可在严密监测下进行期待治疗，尿蛋白>2 g/24 h不是单纯决定终止妊娠的指标[13]。产科医师在子痫前期孕妇管理中，适当延长孕周，对改善子痫前期早产儿的预后有重要意义。

3.1.2终止妊娠的方式

对于无产科剖宫产指征者，原则上考虑经阴道试产，若出现产科指征或经过治疗孕妇病情进一步加重，且在短时间内不能经阴道分娩者，则应放宽剖宫产指征，保障母婴安全。但剖宫产术会增加麻醉和血栓形成的风险，且剖宫产新生儿发生呼吸窘迫综合征、窒息的概率明显高于经阴道分娩的新生儿[6]。有研究发现，早发型重度子痫前期经阴道分娩新生儿肺透明膜病及败血症的发生率均显著低于剖宫产，因此，孕周<34周的重度子痫前期孕妇可考虑经阴道分娩[23]。但阴道分娩宫缩刺激、产妇焦虑、恐惧及体力消耗过大，易导致孕妇的血压进一步升高，进而诱发心脑血管意外、子痫等，故临床多选择剖宫产终止妊娠。若经阴道分娩，应积极监测并控制血压，尽早进行分娩镇痛，有条件的医疗机构开展家庭产房，必要时行阴道助产缩短第二产程。

3.1.3分娩镇痛和麻醉

子痫前期孕妇往往存在血小板减少、纤维蛋白原降低、血管脆性增加、出血风险增加等情况[24]。在结束妊娠前，请麻醉科医师会诊，充分评估孕妇病情的严重程度、脏器受累情况及凝血功能状态，根据个体具体情况选择适宜的麻醉方式；建议子痫前期孕妇经阴道分娩时选用硬膜外阻滞麻醉行分娩镇痛，以降低临产后宫缩疼痛程度，避免孕妇紧张导致血压进一步升高，且可用于因胎儿异常或其他原因需紧急剖宫产的情况；对于凝血功能异常、HELLP综合征、肺水肿、循环功能不稳定、脊柱畸形等产妇通常选择全身麻醉[25]。

3.1.4治疗方法

(1)一般处理：保证充足睡眠，指导摄入充足的热量和蛋白质，适度限盐，必要时遵医嘱给予地西泮帮助休息；临产后及时开通静脉通道，限制输液速度，记录尿量，持续进行心电监护及胎心监护，尽早行分娩镇痛；若产妇病情稳定，每6～8小时复查血常规、凝血功能、肝功能，若发现异常及时给予干预，避免严重并发症及不良后果的发生。(2)降压治疗：降压治疗的目的是预防心脑血管意外和胎盘早剥等严重并发症[13]，无脏器损伤者，血压控制在130～155/80～105 mmHg；并发脏器损伤者，血压则控制在130～139/80～89 mmHg；常用的口服降压药物为拉贝洛尔及硝苯地平，拉贝洛尔在降低血压同时不影响肾及胎盘血流量，且具有对抗血小板聚集和促进胎肺成熟的作用，其适用于备孕期及妊娠期各阶段，建议作为妊娠期高血压疾病的优选降压药物[24]，有报道称，口服拉贝洛尔有效降压(<160/105 mmHg)仅为53%，而口服硝苯地平有效降压可达82%，硝苯地平能够使孕妇全身血管扩张，降压作用迅速，适用于紧急降压，不推荐用于常规降压治疗；常用静脉降压药物有乌拉地尔、甲基多巴、硝酸甘油、硝普钠等，乌拉地尔可迅速降低外周血管阻力，降压迅速，且不影响心输出量、肾血流量及子宫胎盘灌注量，作用时间较长，对重要器官有保护作用，当血压下降到一定程度后相对稳定，剂量易掌握，且无严重不良反应，是理想的子痫前期降压首选药物[26]，硝普钠的代谢产物对胎儿有毒性作用，只在处理急危重症急需快速降压时方可选用。(3)解痉治疗：硫酸镁一直被公认是治疗子痫的一线药物，也是子痫前期的预防用药，2019年加拿大妇产科医师协会指南建议，从胎儿具有存活能力至孕33+6周的孕妇，均应考虑产前使用硫酸镁以达到保护胎儿神经的目的，但硫酸镁可能会导致新生儿骨骼异常[27]；高浩成等[28]研究指出，孕妇使用硫酸镁保胎后出现的新生儿骨骼异常的风险是未使用硫酸镁或使用周期<3 d者的12.69倍，这可能与钙-镁离子在机体内的竞争作用有关，故临床应用硫酸镁治疗子痫前期时一般不超过48 h，每日剂量不宜超过30 g，同时需密切监测孕妇的症状、生命体征、膝腱反射、尿量及血镁浓度，防止镁中毒，当发生镁离子中毒时，须停用硫酸镁，并静脉推注10%葡萄糖酸钙10 ml。(4)镇静治疗：镇静药物可改善孕妇的睡眠质量，缓解其紧张、焦虑情绪；临床常用的药物有苯巴比妥纳、地西泮及冬眠合剂，苯巴比妥纳用于预防子痫发作，对胎儿呼吸存在抑制作用，在分娩前6 h应慎用，地西泮用于预防子痫发作，对胎儿或新生儿的影响较小，但剂量若>30 mg/h可发生呼吸抑制，24 h用量<100 mg，冬眠合剂有助于解痉降压、控制子痫抽搐。(5)利尿：子痫前期孕妇血管内皮受损后，血管通透性增加，液体会渗入组织间隙引起水肿，若病情未及时得到控制，可出现全身水肿，血压进一步升高，出现大量蛋白尿，孕妇往往伴有头痛、视物不清、恶心、呕吐等症状；常见的利尿剂有呋塞米、甘露醇、甘油果糖等，在子痫前期孕妇的治疗中，利尿剂会引起血容量减少，导致血液浓缩，不能视为常规用药，仅限于全身水肿、脑水肿、肺水肿、心力衰竭的孕妇[29]，脑水肿及发生子痫时考虑使用甘露醇，但心力衰竭或潜在心力衰竭者须禁用，伴有肾功能损伤者可考虑使用甘油果糖，严重低蛋白血症伴有腹腔积液者，可考虑给予白蛋白后再利尿。(6)促胎肺成熟：孕周<35周的子痫前期孕妇，应给予糖皮质激素促胎肺成熟；地塞米松能够促进胎肺发育，增加肺泡数量及肺泡表面积，促进呼吸系统发育，有效改善肺功能，地塞米松在产前给药预防治疗，可明显降低早产儿肺透明膜病的发病率，有效提高早产儿的存活率[30]。

3.2 产后管理

约1/4子痫前期孕妇的病情可在分娩后发生恶化，子痫前期的孕妇发生卒中的风险在分娩后明显增高，故在分娩后仍需巩固治疗及密切监测临床各指标和病情变化，产后继续使用硫酸镁治疗24～48 h[24]。在分娩后已经出院的子痫前期产妇，若本人或家属对疾病的重视程度不够，不能遵医嘱按时服药或门诊复诊，会延长高血压状态持续时间，导致脑出血风险加大[31]。何旭东[32]对妊娠高血压综合征孕妇的调查分析发现，对产后实施抗高血压治疗，随访时间>6个月的产妇血压状况明显改善，故临床应加强对子痫前期孕妇产后的重视及宣教，增强其重视程度及治疗依从性，从而降低子痫前期孕妇产后严重并发症的发生率；若产后12周后的血压仍较高，建议就诊心内科。

4 小结

子痫前期是妊娠期特有的严重威胁母婴生命安全的疾病之一，其病因及发病机制虽不明确，但基于目前国内外对子痫前期流行病学与发病机制的研究及进展，联合多种检查方法提前预测与评估孕妇病情在临床上有较好的应用前景；同时，通过主动开展健康教育和各种防治措施，可预防和减轻子痫前期孕妇的病情，从而降低母婴并发症发生率及病死率，改善母婴预后。