急性缺血性卒中血管内治疗后出血转化的预测因素研究进展

王勇，陈胜利，李赛男，程启燕，吴青原，王敏

（1.川北医学院，四川 南充 637000；2.重庆三峡中心医院神经内科，重庆 404000）

近年来，随着人们饮食习惯和生活方式的改变，急性缺血性脑卒中（acute cerebral infarction，ACI）的发病率呈逐年上升趋势[1]。该病主要是由于人体脑部部分血管堵塞引起的血流循环障碍、缺血和缺氧，从而导致局部脑组织发生软化、坏死，多发于中老年人，是临床常见的大脑血管疾病[2]。若不及时给予有效治疗，可导致患者发生偏瘫、失语等症状，甚至威胁患者的生命安全[3]。目前血管内介入治疗技术是治疗ACI大血管闭塞最有效的方法，与单纯药物（包括静脉溶栓）治疗比较，血管内治疗增加患者闭塞血管再通率，改善预后，临床研究表明，血管内治疗在急性缺血性卒中大血管闭塞治疗效果方面具有明确优势[4]。但随着血管内治疗技术的发展，虽然患者血管再通率得到明显改善，而疾病预后却未见明显改善，甚至有研究显示血管内治疗患者HT的发生率明显增加[5-6]。HT是脑卒中后出血进入缺血性脑区，是血管内治疗的主要并发症，同时，也是导致患者ACI预后较差，增加患者家庭经济负担及导致患者死亡的主要原因之一，因此，对HT进行研究对改善急性缺血性卒中血管内治疗预后具有重要意义。本文就可能导致急性缺血性卒中血管内治疗患者发生HT的预测因素进行简要综述，以期为临床治疗预防HT提供参考。

1 HT发生机制

HT的严重程度差异较大，可从微小出血到大出血。临床研究通常将HT分为小瘀点出血梗死（hemorrhageinfarction，HI1）、融合瘀点出血梗死（HI2）和小实质出血（parenchymal hemorrhage，PH1型，小于梗死面积的30%，轻度占位效应）和大瘀点出血（PH2型，大于梗死面积的30%，明显占位效应）[7]。根据神经系统的恶化情况，出血转化也常被分为有症状组或无症状组，在卒中发生后36 h内，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）增加4分以上即为有症状HT[8]。其中大出血是可能出现的症状，并对卒中结果产生负面影响，因此，有必要进行预防。然而，即使是无症状，HT也会导致脑卒中的预后恶化，尤其是在脑卒中发作数周至数月后评估认知和神经功能时，其可能与HT引起的脑水肿加重和血液毒性作用相关。因此，减少较小的HT也可能有利于中风患者预后。

近年来有研究者对HT的发生机制展开相关研究，但目前尚无明确结论，可能与血管壁缺血性损伤相关[9]，原因为血管闭塞后导致血管壁内皮细胞发生缺血、缺氧及变性坏死，从而降低细胞膜上的酶活性，从而使细胞内渗透压异常升高；同时，随着患者缺血状态的进一步发展，血脑屏障（blood brain barrier，BBB）损伤逐渐加重，导致血管通透性异常增高、红细胞渗出、毛细血管破裂，进而发生血管源性水肿。BBB主要组成结构包括基底膜、血管内皮细胞及胶质膜，缺血会对BBB结构造成一定程度的破坏，研究显示，HT患者多存在BBB损伤[10]，因此，缺血性BBB损伤在HT的发生发展过程中具有重要作用。有研究者认为闭塞血管再通也属于HT的发生机制，主要是由于患者血块溶解后，血液回流入缺血且异常通透的血管床，导致患者发生缺血再灌注损伤，进一步加重脑组织损伤，进而发生致命性的继发性出血[11]。此外，侧支循环建立也是导致HT发生的重要原因之一，患者在治疗过程中会发生侧支循环的建立和开放，但其坏死的毛细血管及新生侧支血管在较高压力的血流冲击下易发生渗血或破裂出血[12]。

2 HT预测因素

2.1 临床因素预测 与接受血管内治疗患者HT发生相关的临床因素较多，如高龄、高血压、高血糖等。李朝晖[13]等对导致HT发生的相关因素进行分析，发现心房纤颤、NIHSS评分及溶栓前头颅CT有早期缺血改变等均可导致急性缺血性脑损伤；同时Jickling[14]等通过动物中风模型发现，年龄增加、高血压和高血糖与HT密切相关。

2.1.1 高龄 在中风患者中，年龄增加与HT风险的增加相关。目前，年龄对HT的影响机制尚未明确，可能随着年龄的增加患者的身体机能逐步衰退，加之高龄患者多伴有各种基础疾病如高血压、糖尿病等，易引起微血管变性，血管弹性降低，血管壁受损，造成血管出血，增加患者并发HT的风险[15]。

2.1.2 高血压 高血压也可增加接受血管内治疗患者患HT的风险。据推测，血压的急性升高会直接影响BBB的通透性并增加HT。Lapchak[16]在兔血栓模型研究中发现，急性高血压促进了tPA相关的HT，而降低大鼠卒中前血压可降低HT发生率，表明tPA治疗后患者血压升高与HT相关。当收缩压从140 mmHg上升至180 mmHg时，患HT的风险也随之增加，此外，2018年中国ACI早期血管内介入治疗指南也显示，在服用tPA前将血压降至185/110mmHg以下是降低HT风险的方法之一。慢性高血压对脑循环的影响也可能增加HT的风险。慢性高血压可改变患者血管系统，增加血管阻力，降低血管顺应性，损害侧支循环；同时，高血压还可能促进活性氧的形成，血浆基质金属蛋白酶（plasma matrix metalloproteinase，MMPS）的激活和炎症，从而促进BBB的破坏和HT的发生。

2.1.3 高血糖 血糖升高也与HT风险增加相关。在瞬时大鼠模型中，急性高血糖会增加BBB的破坏和HT的发生率。目前对于高血糖如何增强HT尚不明确，推测可能与高血糖可促进活性氧的产生、MMP活性和促炎细胞因子表达有关。升高的血糖也可能通过对血管系统的影响而加重缺血性损伤的严重程度，从而导致HT。ACI患者在接受血管治疗前降低血糖是否能降低HT的发生率，目前尚不明确，还需进一步实验研究。

HT的发生也与凝血系统相关，如抗凝血剂、抗血小板和溶栓药物的使用均可能增加患者发生HT的风险。当BBB被破坏时，改变凝血状态可能增加HT的可能性，并可能通过将较小的瘀点出血转变为较大的实质出血而使HT恶化。目前抗凝血剂已被证明会增加HT的风险。ACI发作后，早期使用抗凝血剂、肝素或依诺肝素在一定程度上会对HT的发生产生促进作用，可能与BBB基底膜中的重要组成Ⅳ型胶原蛋白相关，其突变可促进与抗凝剂相关的脑出血，临床实践也证实ACI发生后的24 h内基底膜的Ⅳ型胶原蛋白会减少。抗血小板药物也会增加患者患HT的风险。tPA治疗前使用抗血小板药物或tPA治疗后24 h内使用抗血小板药物会增加tPA相关HT的风险。此外，双重抗血小板治疗也增加了卒中后HT的风险，目前抗血小板治疗已被纳入HT的临床风险评估中。

2.1.4 再灌注时间 再灌注在ACI患者的缺血病灶的存活中具有重要作用，但其时间的延迟也会在一定程度上增加HT风险，其诱导HT发生的机制包括氧化应激反应、BBB通透性等。一旦患者发生脑缺血后，会进一步引发包括离子浓度变化、氧自由基和水钠累积、蛋白水解激活等一系列反应，最终导致细胞死亡，进一步导致BBB破坏。早期再灌注可降低HT的风险，延迟再灌注会增加BBB的破坏和HT的风险，原因可能为活性氧（reactive oxygen species，ROS）、白细胞来源的MMP-9和脑来源的MMP-2在BBB早期破坏和HT早期发生中起重要作用。相反，脑源性血管重构、MMPs（MMP-9、MMP-2和MMP-3）、其他脑蛋白酶（纤溶酶、内源性tPA、尿激酶等）、ROS和神经炎症可导致BBB和HT的延迟，部分进入大脑的单核细胞可能会阻止HT的延迟。

2.2 神经影像学 现代影像学技术的快速发展促使其已能客观评价缺血半暗带脑组织的存在及范围，不仅促进了从依赖时间窗到影像学急诊检查结果指导临床制定个体化治疗方案的观念和技术的转变，也有助于ACI患者在接受血管内治疗后发生HT的风险预测。

2.2.1 计算机断层扫描（computed tomography，CT）头颅CT扫描作为临床常用的检查方法，患者早期CT局灶性低密度表现、脑沟消失等均可作为血管治疗后发生HT的预测参数[17]。但早期单纯的头颅CT难以准确判断缺血部位，导致其在HT的预测中存在较大的局限性。近年来，随着CT技术的不断发展，动态CT灌注成像技术的出现为HT的预测提供了新的保障，该技术可通过直接探测患者BBB的功能提高HT的预测准确率。耿云平等[18]研究发现80%以上的ACI患者在发病3 h内梗死部位微血管通透性异常升高，而接受血管治疗后发生HT的患者微血管通透性异常升高更为显著，表明CT可作为HT的预测因素之一。

Alberta卒中计划早期CT评分（ASPECTS）是缺血性卒中预后的预测因素之一，以评估平扫脑CT预先设定前循环区域的脑实质低密度作为早期缺血特征，研究显示平扫及增强CT的ASPECT评分与脑膜侧支循环分级具有良好的相关性，而侧支循环与HT的发生密切相关，故ASPECT评分也可作为HT的预测因素之一[19]。

2.2.2 核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）相比CT，MRI可根据需要显示任意角度的脑部切面像，同时，具有高于CT数倍的软组织分辨能力，可更清晰的显示其脑部的血管结果。在MRI增强扫描中，BBB破坏可导致造影剂渗透至血管外的脑组织中，从而导致脑实质强化。有学者采用MRI检查Wister鼠脑部图像及进行扎喷酸葡甲胺（Gd-DTPA）检查[20]，结果显示，Gd-DTPA强化可作为接受生HT的预测因素之一。磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）是通过水分子运动提供基于脑生理状态信息的一种方法，其对血管治疗后发于ACI诊断的敏感度和特异度分别高达94%、100%，是诊断颅脑病变的有效方法。表观弥散系数（apparent dispersion coefficient，ADC）的下降以及局部病灶高信号的显示与机体脑组织缺血缺氧、BBB渗透性增加等多种因素有关，张雪海等[21]研究显示ADC值的降低可反映患者病理状态的严重程度，可作为预测血管治疗后继发HT的有效指标。

2.3 血液生物标志物 一般认为患者发生HT时，病灶部位的生化异常常早于功能异常，因此，寻找更早、更具有实用价值的血清生物标志物是该领域的研究热点。

2.3.1 血浆基质金属蛋白酶（plasma matrix metalloproteinase，MMPS）脑卒中后的炎症作为继发性脑损伤的机制和潜在的组织修复作用越来越受到关注，炎症在HT中的作用是一个不断发展的研究领域。大量研究证实MMPS在缺血性BBB损伤中具有重要的作用，尤其是MMP-9，可促进BBB破损和HT发生[22-23]。王芳等[24]研究显示，ACI患者MMP-9水平异常升高是HT的独立预测因素，24 h内其水平升高通常预示会出现实质性血肿。主要是由于外周血单核细胞与内皮细胞相互作用，诱导MMP-9表达，单核细胞进入大脑，成为巨噬细胞，也产生MMP-9。血源性MMP破坏BBB导致HT的机制尚不明确，推测可能是血浆MMP-9通过直接作用于紧密连接蛋白（TJPs）而从血管腔侧打开BBB，也可能被内皮细胞吸收并作用于基底膜。另外，进入大脑的中性粒细胞可释放MMP，直接作用于TJPs和/或基板。MMPS可破坏内皮-周细胞-星形细胞复合体，促进BBB损伤，促进HT。血液生物标志物可能对识别缺血性中风患者的HT风险有帮助。HT风险增加的患者可能需改进血管内治疗方法，或使用药物预防HT。

2.3.2 血浆细胞纤连蛋白（fibronectin，c-Fn）水平 c-Fn广泛参与细胞的迁移、粘附、止血及组织修复等过程，调动单核吞噬细胞系统清除损伤组织处有害物质，具有生长因子作用。王健安等[25]通过前瞻性研究显示，ACI患者c-Fn水平与HT呈正相关，表明c-Fn水平也可作为导致HT发生的危险因素，对接受血管治疗患者发生HT的风险预测具有一定的参考价值。但目前对于c-Fn导致HT发生的机制尚不明确，还有待于进一步研究。

2.3.3 钙结合蛋白（Ca-binding protein，S100B）S100B是钙信号系统中的重要成分，具有调控生理代谢和基因表达、控制细胞正常生长和发育的作用。有研究表明溶栓治疗前S100B浓度与HT发生率呈正相关，可作为预测HT发生的危险因素之一[26-27]。

2.3.4 双调蛋白（amphiregulin）双调蛋白是一种穿膜糖蛋白，具有刺激人成纤维细胞和部分肿瘤细胞增殖的作用[28]。该因子通过改变钙黏蛋白（ecadherin）紧密连接促进中性粒细胞在内皮细胞层的迁移，促进白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）的释放及通过丝裂原激活蛋白（mitogen-activated protein,MAP）激酶通路增加MMP-9及血管内皮生长因子的表达量。因此，双调蛋白也有可能促进HT的发生。

3 小结

随着急性血管内治疗技术的开展，在提高患者血管再通率、改善患者临床症状的同时也增加了HT发生风险，为进一步的诊疗带来一定的难度。部分临床因素、神经影像学及血液生物标志物可作为HT再发生的预测因素，但目前对于HT的发生尚存在许多不确定的因素，且缺乏随机对照临床试验证实，如术后亚低温治疗、介入人员从事该职业年限及术后重症监护相关具体血压、术中血压等具体控制范围、不同介入材料等均可能会影响HT的发生，因此，还需进一步探讨。