甲状旁腺腺瘤大小与甲状旁腺功能及甲状腺功能的相关性研究

王康，徐卫国△，董洪超，贾纯亮，丁梅，董丽儒，司瑞芬

甲状旁腺腺瘤（parathyroid adenoma，PTA）是引发原发性甲状旁腺功能亢进最常见的病因，手术切除为首选治疗方法［1］。术前辅助检查（超声、核素显像等）对PTA的大小、位置的精确识别是进行微创甲状旁腺切除术的关键［2］。但是，已有研究发现超声及核素显像灵敏度或特异度易受到腺瘤大小［3］、甲状腺疾病（甲状腺乳头状瘤、慢性桥本甲状腺炎、甲状腺腺瘤等）［4］等因素的干扰，因此针对PTA本身大小或影像检查结果与术前检验指标（甲状旁腺激素、钙、磷水平等）是否具有相关性展开研究，能够提高对腺瘤大小的预判能力［5−6］。目前国内外相关研究较少，两者相关性尚不明确［7−9］。有文献报道，在甲状旁腺病变（甲状旁腺腺瘤、增生、腺癌）引发的原发性甲状旁腺功能亢进患者中有20%～50%合并有甲状腺疾病［10］。甲状旁腺功能亢进可导致甲状腺增生或甲状腺功能减退等不同结果［11−12］。本研究旨在通过回顾性分析PTA患者合并甲状腺疾病的情况，进一步探讨PTA大小与甲状旁腺、甲状腺功能的关系以及甲状旁腺功能与甲状腺功能的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2000年1月—2020年9月华北理工大学附属医院收治的PTA患者。病理诊断符合PTA标准［13−14］。所有患者的主要术式为甲状旁腺切除术，以手术切除肿瘤的最大直径表示肿瘤大小。腺瘤最大直径＞2 cm为偏大腺瘤［3］。纳入标准：（1）经术后病理证实为单发PTA。（2）临床病理资料完整。排除标准：（1）家族性高钙血症。（2）多发性内分泌腺瘤病（MEN）。（3）噻嗪类利尿剂服用史。（4）肝功能不全病史（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶升高达正常上限2倍以上或其他慢性肝病病史）。（5）胃肠道疾病等影响钙吸收的疾病。最终纳入100例患者，依据是否合并甲状腺疾病分为合并甲状腺疾病组（合并组，n=55）和非合并甲状腺疾病组（非合并组，n=45）。

1.2 资料收集收集患者基本资料包括年龄、性别、病程、既往病史等。生化指标检测：所有患者入院后第1天晨起空腹抽取静脉血，以3 000 r/min离心10 min分离血清。应用美国贝克曼库尔特试剂盒、九强生物试剂盒及美国贝克曼库尔特au5800全自动生化分析仪，检测白蛋白、碱性磷酸酶（ALP），血电解质包括术前血钙、血磷以及血肌酐，为排除血浆白蛋白对血钙水平的影响，采用公式计算出校正血钙值（mmol/L）＝血清钙测定值（mmol/L）+［40−血清白蛋白测定值（g/L）］×0.02 mmol/L［15］。应用罗氏诊断公司的试剂盒及罗氏cobase免疫分析仪，采用电化学发光法分别检测甲状旁腺激素（PTH）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、总甲状腺激素（TT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）。

1.3 术前甲状腺超声检查采用阿洛卡公司生产的Profound a10超声诊断系统，由超声科医师对患者行术前甲状腺超声检查，包括对甲状腺及甲状旁腺的定位，结节直径的测量，同时对结节成分、回声反射性及肿瘤的边界、钙化、血流进行评估。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0软件进行数据处理。计数资料采用百分比表示。计量资料进行正态性检验，正态分布的以x±s表示，组间比较采用t检验，相关分析采用Pearson法，非正态分布的以M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验，相关分析采用Spearman法。Logistic回归分析腺瘤直径的影响因素。采用受检者工作特征（ROC）曲线分析术前指标预测腺瘤直径的价值，ROC曲线下面积（AUC）比较采用Z检验。检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 患者一般情况100例PTA患者中，男32例，女68例，年龄16～82岁，平均（53.12±12.74）岁，病程3～240 d，平均（54.67±19.25）d。患者PTA最大直径0.6～6.0 cm，平均（2.4±0.8）cm，术前血钙（2.81±0.35）mmol/L，血 磷（0.83±0.32）mmol/L，PTH（261.45±57.86）pg/L，ALP（163.49±54.26）U/L，FT4（11.87±3.16）pmol/L。

2.2 合并甲状腺疾病的PTA特征分析经甲状腺超声检查合并甲状腺疾病者55例（55%），包括甲状腺结节20例、结节性甲状腺肿27例、桥本甲状腺炎7例、甲状腺乳头状癌术后1例。合并甲状腺疾病组较非合并甲状腺疾病组腺瘤病程短（P＜0.05）。2组患者血钙、校正血钙、腺瘤最大直径、血磷、ALP、肌酐、TT3、TT4等差异均无统计学意义，见表1。

2.3 PTA大小、术前PTH、TT4、FT4水平与其他指标相关性分析PTA大小与校正血钙、PTH、血肌酐及病程呈正相关，与FT4呈负相关（P＜0.01）；术前PTH与校正血钙、ALP、血肌酐水平及病程呈正相关，与血磷、TT4和FT4呈负相关（P＜0.01）；术前TT4水平与校正血钙、ALP、血肌酐水平及病程呈负相关（P＜0.01），与血磷、FT4水平呈正相关（P＜0.05）；术前FT4水平与校正血钙、FT3水平及病程呈负相关（P＜0.01），见表2。

Tab.1 Comparison of indexes between two groups of patients with PTA表1 2组PTA患者指标比较 （x±s）

Tab.2 Analysis of the correlation between the size of PTA,preoperative PTH,TT4,FT4 levels and other indicators表2 PTA大小、术前PTH、TT4、FT4水平与其他指标的相关性 （r）

2.4 偏大腺瘤的影响因素分析偏大腺瘤共60例。根据上述结果，以是否为偏大腺瘤为因变量（是=1，否=0），以校正血钙、PTH、肌酐、FT4及病程为自变量行多因素Logistic回归分析，结果发现术前PTH高、病程长为偏大腺瘤的危险因素，见表3。设X1=PTH，X2=病程，建立偏大腺瘤［3］预测概率值回归模型，得到Y=0.016X1+0.032X2，生成一组新变量Y。

Tab.3 Analysis of influencing factors of large adenoma表3 偏大腺瘤的影响因素分析

2.5 ROC曲线及诊断效能分析经Logistic回归分析，新生成的Y变量（Y=0.016X1+0.032X2）预测偏大腺瘤的AUC与术前PTH、病程比较差异无统计学意义（Z分别为0.011、0.130，P＞0.05）。术前PTH、病程在预测偏大腺瘤方面的敏感度分别是74.6%、62.7%，两者联合检测预测偏大腺瘤的敏感度为79.7%，见表4、图1。

Tab.4 The predictive value of three variables for large adenoma表4 3种变量对偏大腺瘤的预测价值

3 讨论

3.1 PTA与甲状腺疾病的联系近10年间，治疗PTA的手术方式已由标准双侧颈部探查术转变为微创甲状旁腺切除术，然而甲状腺疾病的并存可能会增加患者二次手术的费用及风险［16］。有研究发现由甲状旁腺肿瘤性病变所致的原发性甲状旁腺功能亢进合并甲状腺疾病的情况高达50%［10］。本研究中合并甲状腺疾病的患者占55%，提示术前应对两个腺体进行充分检查，以便术者制定合理的手术方式。

Fig.1 ROC curve analysis of PTH level,course of disease and new variable Y to predict large adenoma before operation图1 术前PTH水平、病程及新变量Y预测偏大腺瘤的ROC曲线分析

1947年Kissin等［17］首次描述由PTA所致甲状旁腺功能亢进合并甲状腺功能减退的情况，并且认为两者并存具有偶然性。Lever［18］通过病例报道，进一步推断甲状腺功能减低可导致患者低钙血症与由甲状旁腺肿瘤性病变所致的原发性甲状旁腺功能亢进有关。Walker等［19］发现在给与丙硫氧嘧啶导致甲状腺功能严重减低的大鼠中患PTA的大鼠占44%，明显多于未给与丙硫氧嘧啶对照组；且大鼠在甲状腺功能减退的情况下，由于受到TSH持续刺激的作用，使甲状旁腺发生肿瘤性病变，进而引发甲状旁腺功能亢进。Farooki等［20］报道了由桥本甲状腺炎导致甲状腺功能减退合并PTA的病例，推断PTA的发生可能与单核细胞浸润产生的细胞因子有关。修磊等［12］研究发现甲状旁腺肿瘤性病变（甲状旁腺腺瘤、增生、腺癌）患者的甲状腺功能指标（TT4、FT4）较健康人显著降低，并且与PTH水平呈负相关性，推测主要与患者体内高水平PTH对甲状腺功能产生抑制作用有关。本研究发现合并甲状腺疾病组较非合并甲状腺疾病组病程短，相关分析也显示术前PTH水平与TT4、FT4水平呈负相关性，推测甲状旁腺功能亢进对甲状腺功能产生一定的抑制作用，这种抑制作用可能缩短了腺瘤被发现的时间，推断甲状腺功能减退与甲状旁腺肿瘤性病变两者存在联系，但目前相关研究较少，仍有待大样本量的研究证实。

3.2 PTA大小与术前检验结果的相关性自Rutledge等［21］最早报道PTA体积与术前血钙水平存在相关性以来，关于PTA的体积、直径、质量与术前检验结果的相关性一直存在争议。近年来国外研究显示PTA大小与患者术前血清钙或PTH水平存在相关性［7−8,22］。Spanheimer等［23］通过回顾性分析300例原发性甲状旁腺功能亢进患者的临床资料发现，平均质量为3.5 g巨大PTA患者较非巨大PTA患者的术前血清钙和PTH水平高，间接说明了术前血清钙和PTH水平与PTA的大小具有相关性。然而仝海磊［9］研究未发现上述血清标志物与PTA大小相关，可能与腺瘤内部出血、囊性变及患者身体状况、年龄有关。Wagner等［24］认为上述情况的发生受腺瘤中每个腺瘤细胞的内分泌活性影响。

本研究收集100例PTA患者的临床资料，参照文献［3］的评判方法，发现PTA直径平均水平偏大（最大径＞2 cm），且相关性分析与以往多数研究［8,22−23］结果一致，即腺瘤大小与术前血PTH、校正血钙水平呈正相关。术前血PTH水平与校正血钙、血ALP和肌酐水平呈正相关，与血磷水平呈负相关，考虑由于腺瘤分泌高水平的PTH一方面促进骨质吸收及促进25−（OH）D3的活化导致高钙血症、高ALP血症。高钙血症导致患者出现肾结石或肾实质钙化［25］，进而引发患者肾功能不全，血肌酐水平增高。另一方面高水平的PTH抑制肾小管对血清磷的重吸收，从而导致低磷血症。Logistic回归分析显示术前PTH、病程为偏大腺瘤（最大径＞2 cm）的危险因素。ROC曲线分析提示术前PTH水平在预测腺瘤最大径方面具有一定价值，其最佳截点值为165.15 ng/L，与Stern等［22］研究结果一致。此外本研究还发现术前病程在预测腺瘤最大径方面也具有一定的价值，PTH与病程联合可进一步提高预测偏大腺瘤的敏感度（79.7%），因此对于考虑由PTA所致的甲状旁腺功能亢进的患者，联合检测PTH及病程也有助于临床医生术前预测是否为偏大腺瘤。但本研究样本量较小，仍需后续扩大样本量来进一步探索术前指标与腺瘤质量、体积大小的相关性以及在预测后两者大小方面的价值。

综上所述，本研究发现PTA大小与PTH、血钙水平及病程呈正相关性，联合考虑血PTH水平及病程长短可进一步提高对预测偏大腺瘤的敏感度；血PTH水平与TT4、FT4水平呈负相关，推测甲状旁腺功能亢进对甲状腺的功能起到抑制性的作用。