短链脂肪酸在多囊卵巢综合征发生发展中的作用

王怡 杨宏毅 杨焕焕

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育龄期妇女常见的一种内分泌代谢紊乱性疾病，临床上以肥胖、高雄激素血症、稀发排卵或不排卵及胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）为主要特征，严重影响患者的生命质量、生育及远期健康。PCOS在育龄期妇女中发病率为5%～10%。但病因和发病机制尚不清楚。其中肠道菌群失调所导致的SCFAs代谢异常与PCOS的相关性成为研究热点[1]。Zhang等[2]检测出PCOS患者体内乙酸、丙酸、丁酸含量分别比对照组显著降低。本文旨在探讨SCFAs（short-chain fatty acids，SCFAs）在PCOS发生发展过程中的可能作用，以期能为基于肠道菌群靶点治疗PCOS提供新的帮助。

1 短链脂肪酸

1.1 SCFAs的概述

SCFAs是由1～6个碳原子组成的有机脂肪酸。主要是由膳食纤维、抗性淀粉、低聚糖、菊粉等未消化吸收的碳水化合物经肠道菌群产生[3]，其种类和数量受到发酵底物、肠道菌群等因素的影响。其中乙酸、丙酸、丁酸为SCFAs的主要成分。厌氧菌为常见的产SCFAs的菌群，主要包括拟杆菌属，双歧杆菌属等。SCFAs在人体内发挥保护肠黏膜屏障、调节免疫、调节肠道菌群平衡、调控能量摄入、抗肿瘤和调控基因表达等重要作用。

1.2 SCFAs的生物学功能

1.2.1 增强肠道屏障 SCFAs通过多种途径影响肠道屏障功能，SCFAs激活AMPK通路，增加紧密连接蛋白和粘蛋白等表达，维持肠道屏障的完整性[4]。SCFAs可以降低肠道微环境的pH值，增强肠道化学屏障，抑制有害菌的增殖，减缓炎症的发生[5]。

1.2.2 调控能量摄入 SCFAs受体主要为G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptors，GPR），其中 SCFAs的特异性受体GPR41和GPR43主要在脂肪细胞及免疫细胞中表达，参与调节人体能量代谢以及介导抗炎作用。SCFAs结合GPR41和GPR43受体可以调节饱腹激素的分泌，抑制食欲，调控能量的摄入，改善肥胖[6]。

1.2.3 调节免疫 研究发现SCFAs主要通过激活GPRs和抑制组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs）。SCFAs激活GPR41、GPR43和GPR109后，从而产生趋化因子和细胞因子调节免疫。SCFAs抑制HDACs，减少核转录因子（NF-κB）活动，从而抑制中性粒细胞对炎症部位的趋化[7]。

2 短链脂肪酸参与调控PCOS的发病发展的作用

2.1 短链脂肪酸与胰岛素抵抗

IR是PCOS患者最常表现出的内分泌特征之一，50%～70%的PCOS患者存在不同程度的IR，肥胖型患者表现尤为突出[8]。PCOS患者发生糖尿病的风险高于正常女性[9]。胰岛素抵抗与肥胖可加重PCOS患者糖脂代谢紊乱及高雄激素血症[10]。研究表明[11]，增加膳食纤维的摄入与口服丁酸盐补充物能够预防肥胖与改善胰岛素敏感性。肠道菌群失调可导致SCFAs含量发生改变，在伴有IR的PCOS患者中更为明显[12]。马臣臣等[13]发现，Bifidobacterium lactis V9可以改善PCOS患者肠道菌群，显著增加的Lactobacillus可以生成乳酸从而促进产丁酸的Faecalibacterium的生长，进而改善机体代谢水平。Zhao等[14]研究证实，高膳食纤维饮食可以改变肠道菌群，促进丁酸的产生，进而改善2型糖尿病患者的葡萄糖稳态。另外，SCFAs可以通过其受体调节GLP-1的分泌，抑制食欲，增强胰岛素的分泌。Sun等[15]研究显示，GLP-1受体激动剂艾塞那肽比二甲双胍更显著降低PCOS大鼠体质量，改善胰岛素抵抗。由此可以假设SCFAs的改变可预防PCOS患者的肥胖，增加外周血胰岛素敏感性，改善IR情况，进而在一定程度上改善PCOS患者的临床症状。

2.2 短链脂肪酸与慢性炎症

研究表明，PCOS与慢性低度炎症反应关系密切。其中C反应蛋白（CRP）、TNF-α、IL-6、IL-18等是主要的炎症标志物[16]。肠道菌群失调可能导致慢性炎症。Tremellen等[17]推测，PCOS患者因肠道菌群失调导致肠黏膜通透性增加，革兰阴性菌分泌的内毒素脂多糖（lipopolysaccaride，LPS）进入血循环，激活免疫系统，干扰胰岛素受体后信号通路，导致胰岛素抵抗，进而引起高雄激素血症和卵泡发育障碍。当用菊粉干预PCOS小鼠后，发现血浆中的促炎因子TNF-α、IL-6生成显著降低[18]。这些发现提示SCFAs可通过增强肠道屏障，抑制炎性因子分泌，维持免疫稳态，降低PCOS炎症，改善胰岛素抵抗与卵泡发育。

3 饮食干预改善肥胖型PCOS

PCOS患者中肥胖或超重的患病率高达50%[19]。肥胖诱导的炎症与胰岛素抵抗可能参与PCOS的发生发展[20]，故而近年来，肥胖型PCOS患者的一线治疗方式为生活方式干预。SCFAs可显著降低高脂饮食诱导肥胖小鼠的体质量，改善糖脂代谢紊乱[21]。因此，可以通过饮食干预以增加SCFAs，降低慢性炎症状态、改善胰岛素抵抗，进而改善肥胖型PCOS症状。Cunha等[22]研究PCOS患者的饮食模式后发现，膳食纤维的摄入量与总体脂肪呈负相关，有助于葡萄糖的代谢。一项针对PCOS患者的临床实验表明，PCOS患者摄入抗性糊精后，血清中的LDL-C、甘油三酯、总胆固醇水平显著降低，月经周期间隔趋于正常，多毛症得到缓解[23]。因此，通过饮食干预增加SCFAs来控制体质量治疗肥胖型PCOS患者存在一定可行性，应在对自身的肠道菌群构成及丰度有了更加清晰的了解后，再确定相应的个性化饮食调整。

综上所述，肠道菌群代谢物SCFAs可能通过以上多种途径、多种因素参与PCOS的发生发展。但目前有关PCOS病理生理过程的改变与SCFAs之间关系尚待进一步研究。关于SCFAs的实验结果大部分来源于动物，目前该领域还缺乏人体中SCFAs与PCOS关系的直接证据。基于SCFAs与PCOS相关性所展开的研究可为基于肠道菌群靶点的PCOS及代谢性疾病的预防及治疗提供新思路。