抗结核药物蓄积所致中毒性脑病的临床特征及影像学分析

罗 翰 曹雄彬 刘祥玉 赵增霞 符鹏程

深圳市龙华区中心医院神经内科 (广东 深圳 518110)

抗结核药物在结核人群中具有良好的耐受性，但也存在着一定的药物毒性，当发生毒性时，最常见为肝损害。而出现神经毒性时，以累及周围神经多见，通常表现轻微，具有可逆性。国内的病例报道中多以肝毒性、周围神经病变为主，影响中枢神经系统的甚为少见。本研究诊断1例抗结核药物蓄积所致中毒性脑病的患者，现结合文献复习，分析其临床表现及影像学特征，旨在加强对该病的认识，减少对该病的误诊。

1 资料与方法

患者，男，28岁。因行走不稳1d，加重伴言语不清5h，于2018年10月6日入院。患者于1h前出现行走不稳，症状逐渐加重。入院5h前出现言语不清，伴有一过性口角左斜、伸舌右偏。经询问其既往有肺结核病史，曾治疗一年，后自行停药；10d前出现胸痛，自行至网上购买药物服用，异烟肼0.2g (每天三次)，利福喷丁0.3g(每天三次)，乙胺丁醇0.5g(每天三次)，吡嗪酰胺0.5g(每天三次)，拉米夫定0.1g(每晚一次)，Vit B6 10mg(每天三次)。无其他药物和毒物接触史，有慢性乙型肝炎病史，家族中无类似病史。对该患者进行体格检查，完善常规实验室检查、腰椎穿刺术、神经电生理等检查，头部进行CT以及MRI检查。检查结论均由2位经验丰富的专家独立完成，如有分歧，协商解决。

2 结 果

2.1 临床特征 患者意识清楚，吟诗样语言，记忆力、计算力、定向力正常，双眼各向运动正常，双侧瞳孔等大等圆，左：右=3:3，对光反射灵敏。双侧鼻唇沟对称，显示齿不歪，伸舌居中。脑膜刺激征阴性，四肢肌力5级，肌张力正常，病理征(-)。双侧指鼻试验、跟胫膝试验不稳准，Romberg征不能完成。入院后实验室检查：血常规、凝血功能、肾功、电解质、超敏CRP均正常。肝功能：丙氨酸氨基转移酶80U/L，天门冬氨酸氨基转移酶75U/L。尿常规：深黄色。乙肝两对半示小三阳。腰穿脑脊液压力：120mmH2O。脑脊液常规：潘氏试验阴性，有核细胞计数1×106个/L。脑脊液生化：葡萄糖4.02mmol/L，氯化物128.7mmol/L，总蛋白229.00mg/L。肌电图大致正常。胸部CT：双肺陈旧性肺结核。头颅CT：大致正常。临床确诊：中毒性脑病。

2.2 核磁检查方法 采用1.5T西门子MR扫描仪，8通道头线圈采集数据。采集颅脑横断位T1WI、T2WI、DWI等常规序列。T1WI: 重复时间(TR)为 560ms, 回波时间(TE)为11ms，翻转角(FA)为90°，视野(FOV)为230mm×230mm, 层厚为5mm, 层距为1mm, 矩阵为256×256，激励次数(NEX)为2.00。T2WI: 重复时间(TR)为2330ms，回波时间(TE)为93ms，翻转角(FA)为90°，FOV为230mm×230mm，层厚为5mm, 层距为1mm, 矩阵为256×256，激励次数(NEX)为2.00。DWI：采用SE序列T2加权的单次激发平面回波成像(EPI)，与颅底平行的横轴位，回波时间(TE)为93ms，视野(FOV)为230mm×230mm，层厚5mm，层距为1mm，矩阵256×256，在层面选择、相位编码和读出梯度方向上加弥散敏感梯度b值均为1000s/mm2，激励3次，测量ADC值，描绘ADC图。

图1 2018年10月8日头颅MRI，图1A-1D分别为T2WI、T1WI、DWI及ADC图，示双侧内囊后肢见条状稍长T1稍长T2异常信号影，DWI呈高信号，ADC呈低信号，扩散受限。图2 2018年10月15日复查头颅MRI，图2A-2D T2WI、T1WI、DWI及ADC图示双侧内囊后肢异常信号影范围明显缩小。

2.3 头颅核磁影像学特征 2018年10月8日头颅MRI示双侧内囊后肢见条状异常信号，T2WI呈高信号，T1WI呈低信号，DWI呈高信号影，ADC呈低信号(图1)。2018年10月15日复查头颅MRI示双侧内囊后肢见条状异常信号，T2WI呈高信号，T1WI呈稍低信号，DWI呈高信号影，ADC呈稍低信号，病灶范围较前缩小(图2)。半年后复查各项指标基本正常。

3 讨 论

3.1 抗结核药物蓄积所致中毒性脑病的临床特征 急性药物中毒是内科急诊之一，病死率、致残率较高，医务人员必须熟练掌握其临床特征。抗结核药物具有良好的安全性，单次服用很少蓄积，肾功能障碍者，长期服用可能出现药物蓄积中毒[1]。抗结核药物蓄积所致中毒性脑病的共同临床特征为：(1)发病前有服用抗结核药物，多在服药后数天至数周内发生，肝、肾功能不全者为高危人群；(2)临床表现为吟诗样语言，共济失调，认知功能改变，肌张力障碍等；(3)头颅核磁可见双侧内囊后肢、小脑齿状核和/或皮层下白质对称性长T1、长T2信号改变；(4)排除其他中毒性疾病：神经毒性药物：抗癫痫药物、蛇毒、巴比妥类药物、环孢菌素、甲氨蝶呤、N2O、类固醇和维生素A等；酒精中毒：Wernicke 脑病、Marchiafava-Bignami 综合征和肝性脑病等；毒品：海洛因、可卡因、大麻、冰毒等；有机溶剂：甲醇、乙二醇、甲苯等；有毒气体：一氧化碳、氰化物等。目前国内很少有文献报道抗结核药物蓄积所致中毒性脑病，究其原因可能有以下几个方面：(1)症状轻微，多数患者未及时就诊；(2)病程具有可逆性，症状可能在数周或数月内缓解；(3)患者头颅CT检查正常，未再复查头颅核磁进一步明确；(4)由于周围神经系统和中枢神系统病变部分症状重叠，而抗结核药物累及周围神经更多见，从而忽略中枢神经系统受累。

3.2 抗结核药物蓄积所致中毒性脑病的影像学特征 以往文献报道，抗结核药物中毒可以表现为小脑齿状核受累[1]，笔者发现，抗结核药物中毒的另一特征性表现为双侧内囊后肢受累，这与曾报道过的山豆根、甲硝唑、海洛因等[2-4]药物中毒具有相似性。中毒性脑病的影像学共同特征表现为双侧基底节区和/或小脑齿状核受累，病灶具有对称性；也有部分影像学可表现为可逆性白质脑病综合征，后者多见于化疗药物、免疫抑制剂等[5]，不同的患者或不同药物中毒累及部位的先后顺序可能有所差异。与脑其他部位相比，基底节和小脑齿状核富含线粒体、神经递质和多种微量元素，穿支和脉络膜支双重血供，而且代谢活跃，对葡萄糖及氧需求旺盛，在中毒、代谢性疾病时常出现对称性异常表现[6]。由此分析最初抗结核药物中毒可能表现为血管源性水肿，由于药物毒性导致血管痉挛，此时DWI为等或高信号、ADC为高信号，这种血管源性水肿只造成神经细胞功能的暂时紊乱，而并未引起严重的神经细胞的变性或死亡，病程具有可逆性，此时极易被误诊或漏诊。若病情继续进展，则细胞缺血缺氧，由血管源性水肿向细胞毒性水肿转化，此时DWI为高信号、ADC为低信号，提示病情加重，若不及时停药，可能出现不可逆损害。有学者提出假说，其病理生理机制为高灌注导致血脑屏障破坏和血管源性水肿；另一些学者认为，低灌注导致缺血缺氧损害和血管源性水肿在其致病中扮演重要角色[7]。该患者无头痛，腰穿压力正常，脑脊液常规与生化正常，提示血脑屏障无明显破坏，这说明尽管血脑屏障无明显破坏，但仍然存在细胞毒性水肿，更支持后者。该患者一周后复查头颅核磁示DWI呈高信号影，ADC呈稍低信号，半年后复查头颅核磁示DWI病灶基本消失，说明早期细胞毒性水肿较轻微，尽管有巨噬细胞浸润和星形胶质细胞反应性增生，但无神经元损害，病程仍具有可逆性。因此，早期诊断有助于减少药物蓄积中毒所致永久性神经功能损害。

3.3 抗结核药物蓄积所致中毒性脑病的治疗以及预后 根据临床表现以及特征性影像学改变发现抗结核药物中毒时，应及时停药或根据情况减量，增加补液量促进药物排泄，伴有肝脏损害者给予保肝治疗，可适量补充B族维生素，待病情缓解后再评估是否可以继续使用。中毒性脑病具有可逆性，若早期诊断，预后良好，多数患者可以完全康复而不遗留神经系统症状体征，但若延误病情，则病灶周围星形胶质细胞反应性增生，巨噬细胞浸润，神经元被破坏，逐渐出现不可逆损害。由于抗结核药物疗程长，且替代药物较少，早期毒性损害的诊断和鉴别诊断尤为重要。必须正确认识该病，通过详实的病史，体格检查和颅脑影像学的综合分析才能得出正确的结论。