类风湿关节炎合并恶性肿瘤患者的临床特征及相关因素分析

刘子奕，王吉波

(青岛大学附属医院 风湿免疫科，山东 青岛 266000)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以慢性关节炎症为主要表现的全身性自身免疫疾病，几乎见于世界各地和所有种族，全球发病率为0.5%～1.0%。国外多项研究显示RA患者罹患恶性肿瘤的风险升高[1]，国内也有少量RA合并恶性肿瘤的报道[2]。然而，尚未见针对国人RA合并恶性肿瘤患者临床特征及相关因素分析的研究报道。本研究回顾性分析了217例具有完整临床资料的成人RA合并恶性肿瘤患者，并随机选取同期未合并肿瘤的308例RA患者为对照，对其临床特征和相关因素进行综合比较分析。

1 资料与方法

1.1病例选择 2013年2月至2019年8月就诊于青岛大学附属医院的RA患者共13 512例，合并恶性肿瘤患者256例，其中39例因临床资料不全被排除。因此，本研究共纳入217例RA合并恶性肿瘤患者作为研究对象。同时随机选取同期未合并肿瘤的RA患者308例作为对照组。

1.2诊断及排除标准 RA患者均符合2009年美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)分类标准，并排除合并其他自身免疫性病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、脊柱关节病等。恶性肿瘤均经病理学确诊。肺间质病变参照2000年美国胸科协会(ATS)/欧洲呼吸协会(ERS)提出的诊断标准。贫血参考1972年世界卫生组织(WHO)制定标准。

1.3检测项目 收集两组基本信息、临床特征、合并肿瘤类型、治疗情况及实验室检查：C-反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、抗环瓜氨酸肽抗体(ACPA)、类风湿因子(RF)、糖类抗原125(CA125)、糖类抗原153(CA153)、糖类抗原199(CA199)、癌胚抗原(CEA)，检测多次检测者取均值。

2 结 果

2.1基础资料 在217例RA合并肿瘤患者中，RA先发于肿瘤者197例(90.8%)，其中女126例(64.0%)，男71例(36.0%)；RA平均确诊年龄(48.5±13.1)岁，肿瘤平均确诊年龄(63.8±10.3)岁，两者平均间隔(15.2±11.3)年。RA和恶性肿瘤同年发病(发病间隔在1年以内)者4例(1.8%)，均为女性，平均确诊年龄(63.8±11.1)岁。肿瘤先发于RA者16例(7.4%)，其中女性11例(68.8%)，男性5例(31.2%)；肿瘤平均确诊年龄(55.8±9.9)岁，RA平均确诊年龄(59.8±10.5)岁，两者平均间隔(4.0±2.8)年。两组均曾接受过抗风湿治疗，药物包括：类固醇激素、甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、环孢素、环磷酰胺、非甾体抗炎药、白芍总苷、雷公藤多甙、生物制剂(包括依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗)。见表1。

表1 RA合并恶性肿瘤患者的基础资料

2.2临床表现 两组患者均曾有关节肿痛，RA并发肿瘤的197例患者中，15.7%存在手关节畸形，9.1%存在类风湿结节；4.6%在患RA后出现肺间质病变，5.1%在治疗过程中出现贫血。308例无肿瘤的RA患者中，12.3%存在手关节畸形，7.8%存在类风湿结节, 4.9%在患RA后出现肺间质病变，2.3%在治疗过程中出现贫血。两组临床表现差异无统计学意义(P>0.05)。在性别、吸烟史、RA病程、类固醇激素、甲氨蝶呤、来氟米特使用率差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床资料比较

2.3肿瘤标志物检查 RA合并肿瘤组197例患者中101例曾检测肿瘤标志物，RA无肿瘤组308例患者中70例曾检测肿瘤标志物。两组肿瘤标志物比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两者肿瘤标志物比较[M(P25, P75)]

2.4RA合并肿瘤的相关因素分析 以RA是否并发恶性肿瘤为应变量，以性别、吸烟史、RA病程、类固醇激素、甲氨蝶呤、来氟米特为自变量，进行多因素Logistic回归分析，发现RA病程、女性、吸烟史为RA并发肿瘤的独立危险因素，而使用甲氨蝶呤或来氟米特治疗为RA并发肿瘤的独立保护因素。见表4。

表4 RA合并恶性肿瘤因素分析

3 讨 论

与正常人群相比，RA患者具有更高的罹患肿瘤的风险。文献报道，RA患者合并恶性肿瘤的发病率为0.6%～4.5%[1, 3-5]。一项荟萃分析显示，RA患者总体恶性肿瘤风险比正常人群增加了10%；淋巴瘤标化发病比(standardized incidence ratio，SIR)为2.46，其中霍奇金淋巴瘤SIR为3.21，非霍奇金淋巴瘤SIR为2.26；肺癌SIR为1.36～2.9，结直肠癌SIR为0.49～0.96[1]。还有研究表明，RA患者恶性黑色素瘤的风险增加。对于合并其他类型肿瘤，目前暂无一致的风险趋势。

RA患者肿瘤风险升高的原因包括常规危险因素、相关药物治疗及疾病本身所致。Sugiyama等[6]报道，吸烟是RA的危险因素，而吸烟与肺癌之间的因果关系早已被公认。本研究发现有吸烟史的RA患者更易患肺癌，提示吸烟是肺癌和RA的共同危险因素，但RA与肺癌之间的联系仍待考证。RA相关肺间质病变(rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease, RA-ILD)也与肺癌发生有关。日本一项研究发现，寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)可能与RA患者肺癌风险增加有关[7]。RA-ILD发展为肺癌的具体机制尚不明确，目前认为慢性炎症和纤维化环境是肿瘤发生的基础。值得注意的是，RA患者中肿瘤标志物升高可以作为ILD的预测性抗原，但与恶性肿瘤无关[8]。因此，当RA患者肿瘤标志物异常时，不一定表示有隐匿肿瘤的存在[9]。本研究两组CEA、CA125、CA153、CA199水平差异均无统计学意义。

本研究统计了两组间RA患者的病程，发现RA病程越长者肿瘤发病风险越高。诊断RA后的10年内，淋巴瘤发病风险增加[4]。而Chen等[3]则报道，恶性肿瘤大多出现在RA确诊后的第一年，随着观察时间延长，肿瘤风险逐渐降低；经过8年随访，RA患者罹患肿瘤的风险甚至低于普通人群。因此，RA病程对于肿瘤的影响目前暂无统一结论。此外，Chen等[3]还观察到，年轻的RA患者罹患恶性肿瘤的风险最大，且患癌风险随年龄的增加逐渐下降。本研究统计了两组患者的RA发病年龄，发现组间差异无统计学意义。

本研究还发现与男性RA患者相比较，女性患者更易患恶性肿瘤。分析认为，雌激素可促进胆固醇代谢，增加自由基，进而诱发RA的自身抗体及肿瘤形成[10]。也有报道称，男性RA患者的肿瘤风险高于女性RA患者，对肿瘤类型分层后发现，这种风险差异在合并血液系统肿瘤的RA患者中更为显著[5]。本研究是对总体肿瘤风险进行评估，且乳腺癌和甲状腺癌等女性多发的肿瘤所占比例较高，可能造成了结果偏倚。因此，将来需对肿瘤类型进行更加细化的分组研究，进一步明确性别对RA合并肿瘤相关性的影响。

随着越来越多药物应用于RA的治疗，人们开始关注这些药物是否会增加某些癌症的风险。有报道发现，类固醇激素及部分改善病情抗风湿药可增加RA患者肿瘤风险，但这一风险会受到炎症水平或联合用药等混杂因素的干扰。在对疾病活动度进行调整后，发现高炎症状态而非治疗药物是RA患者易患某些肿瘤的危险因素[11-12]。本研究显示甲氨蝶呤和来氟米特可降低肿瘤发病风险，与以上报道的结果相悖。我们认为，肿瘤组的部分患者因未在我院治疗RA，可能存在药物使用情况的回忆偏倚。因此，需更精准的样本验证其可靠性。

肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)拮抗剂已成为治疗RA的常用生物制剂。由于TNF-α具有裂解肿瘤细胞的能力，故当TNF-α拮抗剂引入临床时，担心此药可诱导恶性肿瘤产生。近年来开展的几项大型前瞻性研究均表明，TNF-α拮抗剂治疗不会增加RA患者罹患实体肿瘤及血液系统肿瘤的风险[13-15]。本研究分析了两组RA患者使用TNF-α拮抗剂的情况，发现差异无统计学意义。其它生物制剂，如托珠单抗、阿巴西普、托法替尼等，由于上市时间短，临床应用少，暂无有关这些药物对RA患者患恶性肿瘤风险影响的报道。

非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)也常用于RA的治疗。此药虽然不能延缓骨关节的破坏，但具有良好的抗炎镇痛作用，是RA的辅助治疗药物。研究发现，相比于正常人群，RA患者大肠癌的发病风险降低，可能归因于NSAIDs在RA人群中的广泛使用[16]。NSAIDs降低大肠癌发病率的原因尚不完全清楚，但有报道认为环氧化酶-2(cyclooxygenases-2，COX-2)的升高是诱发癌症的原因，而NSAIDs作为COX抑制剂，可促进细胞凋亡和抑制前列腺素介导的血管生成降低患癌风险[17]。然而，本研究中肿瘤组及无肿瘤组NSAIDs使用率的差异并无统计学意义。

还有研究认为淋巴瘤风险与RA患者免疫反应和疾病活动程度相关。早在1994年，Gridley等[18]的回顾性研究就表明，患有Felty综合征的男性RA患者总体恶性肿瘤风险增加了一倍，其中非霍奇金淋巴瘤SIR高达12.8。研究认为，疾病本身所致的高炎症状态是RA相关淋巴瘤的危险因素，与低疾病活动度的RA患者相比，中疾病活动度患者的淋巴瘤风险增加8倍，而高疾病活动度患者的淋巴瘤风险则增加了70倍[12, 19]。高疾病活动度意味着淋巴细胞的过度激活，而这也是淋巴瘤产生的基础。本研究发现两组CRP及ESR水平差异无统计学意义。由于CRP及ESR易受到年龄、贫血、机体免疫力等众多因素影响，将来需采用更可靠的评估标准进一步分析验证疾病活动度与肿瘤的关系。

综上所述，本研究发现，RA并发肿瘤患者在关节受累情况、肿瘤家族史、自身抗体及肿瘤标志物水平等方面与正常RA患者并无显著差别。RA并发肿瘤的危险因素包括吸烟及疾病活动度；常规针对RA的治疗药物不会增加RA患者患恶性肿瘤的风险，反而是某些类型肿瘤的保护因素。因此，本研究结果提示，临床医生在治疗RA的同时，应规避以上这些危险因素，对于那些具有高患癌风险的RA人群，应进行定期的肿瘤筛查。