丁苯酞联合替罗非班注射液治疗中风预警综合征疗效观察

贺国华，王 振，徐 伟

(南华大学附属长沙中心医院神经内科，湖南 长沙 410018)

中风预警综合征主要包括内囊预警综合征及脑桥预警综合征，是短暂性脑缺血的一种特殊形式，虽然发病少见，但进展为脑梗死的风险高。由于短期内反复出现刻板样发作，给患者造成很大的心理压力。目前，其发病机制尚未完全明确，缺乏统一的治疗方法，临床医师处理起来感到非常棘手。本研究观察了替罗非班注射液联合丁苯酞注射液治疗中风预警综合征的疗效及安全性，探讨了中风预警综合征的治疗方法，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年1月至2019年12月本院收治的诊断为中风预警综合征患者48例，将其分为研究组(20例)和对照组(28例)。2组患者年龄、性别、入院时收缩压、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症病史、脑梗死病史、治疗前美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、既往抗血小板治疗、阿替普酶溶栓、症状表现的左右侧比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。研究组患者流域血管有斑块或轻度狭窄(≤50%)比例明显高于对照组，磁共振扩散加权成像检查提示90%病变在内囊区，治疗前临床症状发作次数明显多于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。48例患者中男占81.2%，有高血压病史者占75.0%，流域血管有斑块或轻度狭窄者占68.8%。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2方法

1.2.1治疗方法 48例患者入院后符合静脉溶栓且同意溶栓者静脉予以阿替普酶注射液(德国勃林格殷格翰公司，批号不详)0.6～0.9 mg/kg溶栓治疗。研究组予以替罗非班注射液(远大医药有限公司，批号不详)0.2～0.4 μg/(kg·min)，静脉注射30 min，随后予以0.05～0.1 μg/(kg·min),静脉泵入24～36 h；同时静脉滴注丁苯酞注射液(石药集团恩必普药业有限公司，批号不详)，每次25 mg，每天2次，治疗7～14 d，随后口服丁苯酞胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，批号不详)0.2 g，每天3次，治疗14～21 d；其他治疗包括口服阿司匹林肠溶片或氯吡格雷抗血小板、予以他汀类药物调脂、扩容及护脑等治疗。对照组仅予以口服阿司匹林肠溶片或氯吡格雷抗血小板他汀类药物调脂、扩容及护脑等治疗。

1.2.2观察指标 观察2组患者治疗后NIHSS评分下降值、临床症状发作减少次数、90 d改良Rankin 量表(MRS)评分及症状性颅内出血等指标。

2 结 果

研究组患者治疗后NIHSS评分明显低于对照组，临床症状发作次数明显少于对照组，MRS评分明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组患者均未发生症状性颅内出血。见表2。

表2 2组患者治疗后观察指标比较

3 讨 论

1993年DONNAN等[1]首先提出了内囊预警综合征的概念，随后2008年SAPOSNIK等[2]提出了脑桥预警综合征，2012年NANDHAGOPAL等[3]提出了胼胝体预警综合征。1.5%的短暂性脑缺血发作患者表现为预警综合征。其临床表现为刻板的神经功能局灶缺失，无皮层功能症状，24 h内发作大于或等于3次。其病理生理机制可能包括动脉粥样硬化、血流动力学不稳定及运动中枢代偿障碍等。临床表现为短期刻板多次发作，进展为脑梗死的风险较高，CAMPS-RENOM等[4]发现，高达71.2%的内囊预警综合征患者最后发生急性脑梗死。本研究结果显示，81.2%(39/48)的患者最后在磁共振上表现为急性脑梗死，期中内囊区梗死占75.0%，脑桥梗死占6.2%。其发生危险因素尚不十分清楚，HE等[5]对72例内囊预警综合征患者的临床资料进行了回顾性研究，结果显示，大部分患者的危险因素为高血压及高脂血症；孙旭等[6]发现，高血压可能是发生内囊预警综合征的重要危险因素；OHARA等[7]发现，小血管病变引起的短暂性脑缺血发作进展为脑梗死的风险较高。本研究结果也提示，高血压患者占75.0%，同时发现，男性患者占81.2%，明显高于女性(18.8%)，可能由于男性患者发生中风的风险高于女性，也可能是中风预警综合征独立的危险因素。

对中风预警综合征患者的治疗目前无统一方案，疗效欠佳，考虑其可能的病理生理，临床医师常使用抗血小板聚集、他汀类药物调脂、提升血压、扩容、抗凝、溶栓、降纤及抗癫痫药物等治疗或联合这些方法的鸡尾酒疗法。KAMO等[8]认为，多重抗血小板治疗对内囊预警综合征具有重要作用，但需注意发生出血的风险；OHARA等[9]认为，300 mg负荷剂量氯吡格雷对波动性腔隙性脑梗死患者有效及具有较好的耐受性；XU等[10]使用阿替普酶联合双联抗血小板疗法(负荷剂量氯吡格雷及阿司匹林)成功治疗1例大脑中动脉重度狭窄引起内囊预警综合征患者；CAMPS-RENOM等[4]研究表明，阿替普酶静脉溶栓治疗内囊预警综合征患者后仍有大部分进展为脑梗死，但大部分患者临床预后较好，出血风险较低。

替罗非班注射液为静脉用抗血小板药物，目前主要适应证为治疗冠心病，然而临床已常使用在神经介入治疗中且表现出良好的效果。替罗非班与血小板 Ⅱb/Ⅱa受体结合后可有效抑制血小板聚集和血栓形成的最后环节，给药30 min后抑制率高达90.0%，停止静脉滴注 3 h 后出血时间可恢复正常，疗效与剂量呈线性关系。目前，有学者尝试将替罗非班注射液用于急性脑梗死治疗中，GUO等[11]和GONG等[12]通过meta分析发现，替罗非班注射液用于治疗急性脑梗死患者具有较好的安全性；LI等[13]对23例内囊预警综合征患者的临床资料进行回顾性分析发现，替罗非班注射液在终止临床症状发作及改善患者预后方面均具有明显效果。丁苯酞注射液是从芹菜种子提炼出来的，具有促进新生血管形成、改善侧支循环、改善血管痉挛、改善能量代谢、抗血小板聚集、减轻炎性反应及抑制细胞凋亡等作用[14]。本研究联合使用替罗非班注射液及丁苯酞注射液，理论上讲，能从多个不同机制干预中风预警综合征病理生理，研究结果也提示，联合使用上述药物患者获得了更好的临床预后而没有增加并发症发生率，特别是在减少临床症状发作次数方面明显优于对照组。

中风预警综合征患者进展为脑梗死的风险较高，但最终预后相对较好。HE等[5]发现，尽管有80.6%的内囊预警综合征患者进展为脑梗死，但超过80.0%的患者预后良好(MRS判定小于3分)。本研究48例患者中MRS评分0～2分者占85.4%(41/48)。介于中风预警综合征频繁发作造成患者焦虑，尽快终止其发作尤其重要，同时告知患者可能会有相对较好的结局，减少其焦虑情绪。

本研究通过小样本回顾性队列研究，提示了丁苯酞联合替罗非班注射液治疗中风预警综合征的有效性及安全性。今后需进一步大样本、随机、双盲、对照研究证实。

本研究不足之处为未分别与单独使用替罗非班注射液或丁苯酞注射液治疗进行比较，故不能确定研究组患者疗效是2种药物的联合作用还是某一种药物的作用；样本量较少，2组患者临床资料不完全一致，可能影响研究结果。