营养对衰弱影响的研究进展

王湾湾，李园园，石小天，马清

近年来，我国人口呈现出快速老龄化和快速高龄化的趋势。预计到2050年，我国老年人的总人口数将达4亿，其中高龄人口将达9 448万，占老年人口总数的21.78%[1]。然而长寿不等同于健康，随着年龄的增长，常会出现多种老年综合征，如痴呆、抑郁、慢性疼痛、衰弱、营养不良、跌倒、失眠等。衰弱和营养不良是临床上较为常见和重要的两种老年综合征。本文结合近年相关文献，就营养对衰弱影响的相关研究进展进行综述。

1 衰弱的定义

因能引起一系列不良健康事件，甚至死亡，衰弱引起了越来越多学者的关注。衰弱的特征是生理储备功能的耗竭，涉及多系统生理病理改变，包括代谢、神经肌肉和免疫系统[2]。如果早期识别衰弱，采取相应的干预措施，一部分衰弱是可逆的，能提高老年人的生活质量并降低医疗费用。“衰弱”的这一概念已被越来越多的临床医生接受，但由于缺乏定义衰弱的金标准，并且其生理病理学机制尚未明确，因此衰弱早期识别和干预在临床应用受到了一定限制。目前对衰弱的定义分3个层面，第一是缺陷的累积，第二是各种临床表现的病理过程共同导致身体功能改变，第三是一个多因素共同推动的过程，包括社会、心理、认知、营养等降低生理储备的因素，其中营养是十分关键的因素[3-4]。

2 衰弱的评估

根据FRIED等对衰弱的定义，非刻意的体质量下降是评估衰弱的标准之一[5]。2019年9月国际衰弱和肌少症研究会议（International Conference of Frailty and Sarcopenia Research，ICFSR）工作组发布的《2019 ICFSR国际临床实践指南：身体衰弱的识别和管理》[6]提出，应对所有老年人（≥65岁）采用简单和有效的工具进行衰弱筛查，推荐的衰弱筛查工具有Frail量表、Rockwood衰弱指数（CFS）、埃德蒙顿衰弱量表（EFS）。Frail量表是一个自我评估问卷，包括疲劳、抵抗、活动、疾病和体质量下降5个方面，其操作简单、耗时短，且不需要专业医疗人员操作[7]。CFS主要基于老年综合评估常规收集的部分数据，包括慢性病、日常生活能力（activities of daily living，ADL）、维生素D、视力和听力障碍、身体表现等35个项目，其能全面评估老年人的身体状况，但操作复杂、耗时长，在临床上的应用受到限制[8]。EFS包括认知能力、一般健康状况、社会支持、功能独立性、营养、情绪、失禁、社会支持、药物使用、功能表现9个方面，适用于医院和社区[9]。《2019 ICFSR国际临床实践指南：身体衰弱的识别和管理》提出，衰弱和衰弱前期的老年人需进行临床衰弱评估，推荐Fried衰弱表型[4]。Fried衰弱表型是迄今为止在临床上应用最广泛的衰弱评估工具，其基于生物病因学理论，能在一定程度上预测不良健康结局。

因衰弱的诊断标准不同和人群的异质性，各个研究中衰弱的患病率差异较大。我国一项纳入7个城市5 844名社区老年人的研究显示，衰弱患病率为9.9%，其中女性患病率（12.1%）明显高于男性（7.7%）[5]。

3 营养对衰弱的影响

目前认为衰弱的危险因素有遗传、共病、多重用药、营养不良、跌倒等，其中营养作为一种可改变的环境因素受到了越来越多人的重视。恰当的营养不仅能预防和治疗多种疾病，而且可以促进健康老龄化。

虽然越来越多的学者意识到营养不良的重要性和危害性，但是营养不良的定义和诊断标准尚未统一，仍在不断修改。2015年欧洲临床营养与代谢学会（The European Society of Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）专家共识[10]提出了“营养失调”的概念，包括营养不良、营养过剩、微量营养素异常。

3.1 营养不良对衰弱的影响 营养不良是指缺乏营养摄入使身体成分和体细胞质量改变，导致身体和心理功能受损、疾病临床结局受损的状态，主要为蛋白质-能量营养不良（protein energy malnutrition，PEM）[9]。衰弱和营养不良是两个不同的老年综合征，但是其病理生理学机制有重叠，并均能影响老年人独立生活、生活质量和医疗费用。营养不良是衰弱可改变的危险因素，与健康老年人相比，衰弱老年人营养不良更为常见。一项纳入5 447名社区老年人（平均年龄为77.2岁）的荟萃分析结果显示，衰弱和营养不良的患病率显著相关（P＜0.001），约90%营养不良的老年人伴有衰弱[11]。SOYSAL等[12]发现，在临床上常用于评估营养的简版迷你营养评估量表（Mini Nutritional Assessment-Short Form，MNA-SF）能用于老年人衰弱的筛查，当临界值为11分时，MNA-SF诊断衰弱的受试者工作特征曲线下面积为0.906（P＜0.001），MNA-SF诊断衰弱的灵敏度为71.2%，特异度为92.8%。这在一定程度上说明了衰弱和营养不良的相关性，可能是因为与营养不良相关的不良结局如肌少症、认知障碍、跌倒等，能促进衰弱的发展。衰弱老年人出现食欲不振、进食和吞咽问题的可能性更大。衰弱与营养不良相互影响、相互促进，形成了对老年人健康有着更大威胁的恶性循环。老年人衰弱和营养不良均需引起重视，改善衰弱前期/衰弱老年人的营养状况可能会提高老年人的生活质量。

3.2 营养过剩对衰弱的影响 老年人营养状况的改变与衰弱显著相关，不仅在营养不良时须关注有无衰弱，而且也不能忽视营养过剩时老年人的状态。部分超重老年人对自身健康状况感到满意，认为超重代表无衰弱和营养不良风险，但实际上骨骼肌已被大量脂肪组织替代。肥胖会加快年龄相关的衰退，最终导致衰弱[13]，但目前关于肌肉减少性肥胖和衰弱的关系研究较少，值得临床关注。骨骼肌减少有助于脂肪含量增加，已有研究证实高脂肪含量与低骨骼肌肉量有关，并能预测骨骼肌肉量加速损失[14]。肌少症是衰弱的主要组成部分，两者有着共同的病理生理学机制，如胰岛素抵抗、慢性炎症、氧化应激等[15]。

一项来源于美国国家健康和营养调查（National Health and Nutrition Survey，NHANES）的横断面研究〔n=4 984，平均年龄为（71.1±0.2）岁〕结果显示，与健康老年人相比，衰弱老年人的脂肪含量更高〔（35.9±0.13）% 与（40.0±0.46）%，P=0.03〕、腰围更大〔（99.5±0.32）cm与（104.7±1.17）cm，P＜0.001〕[16]。另一项纳入1 666名澳大利亚社区老年男性〔平均年龄（81.4±4.6）岁〕的纵向研究发现，随访5年后，患有肌肉减少性肥胖的老年男性发生衰弱的风险增加2倍〔OR=2.00，95%CI（1.42，2.82），P＜0.001〕[17]。总而言之，在老年人因外界或自身因素引起营养状况发生改变时，须警惕衰弱的发生。

3.3 能量、常量元素对衰弱的影响 目前有一些关于衰弱与摄入能量、常量元素之间关系的研究，而在常量元素中最受关注的是蛋白质。充足的蛋白质和能量摄入能促进骨骼肌蛋白质合成，减少骨骼肌力量下降。骨骼肌质量的维持与蛋白质合成速率有直接关系。在老龄化过程中，会出现合成代谢抵抗，且即使有丰富的蛋白质摄入，合成代谢反应也会受损。老年人合成代谢阈值较高，需要增加营养物质的利用率或摄入，以延长合成代谢信号的潜伏期[18]。日本国家长寿科学研究-老龄化纵向研究（The National Institute for Longevity Sciences-Longitudinal Study of Aging，NILS-LSA）（ 年龄65～86岁）发现，当每日能量摄入增加362 kCal时，衰弱发生风险明显下降〔OR=0.68，95%CI（0.49，0.94），P=0.019〕；当每日蛋白质摄入增加时，也能得出相似的结论〔OR=0.72，95%CI（0.53，0.97），P=0.029〕[19]。一项纳入722名社区老年人（年龄≥85岁）的欧洲前瞻性队列研究结果显示，较高的蛋白质摄入（至少为1.0 g·kg-1·d-1）能降低残疾风险[20]。然而另一项纳入2 154名社区老年人的美国前瞻性队列研究（年龄70～81岁）却发现，在为期4年的随访中衰弱风险与能量摄入量、总蛋白质摄入量和动物蛋白摄入量无关，仅发现植物蛋白摄入量下降10 g则衰弱风险增加20%。这种差异的产生可能与研究人群的种族、年龄差异等相关[21]。《中国老年患者肠外肠内营养应用指南（2020）》提出，能量和蛋白质摄入增加有利于改善衰弱老年人的营养状态，但不一定能够改善老年人功能状态和死亡率，而富含必需氨基酸的营养补充剂可能有利于改善腿部肌肉和活动能力[22]。因此，充足的蛋白质和能量摄入可能会降低衰弱发生风险，适当的营养补充能改善老年人身体功能。

3.4 微量元素对衰弱的影响 维生素D在骨骼健康和钙磷代谢中有重要作用。维生素D不足在老年人中非常普遍，随着年龄的增长，老年人体内维生素D水平因肾功能下降、光照减少、皮肤对紫外线照射的内在反应下降、进食减少而降低[23]。维生素D通过抑制T细胞增殖、B细胞向浆细胞分化，下调促炎因子表达，减少浆细胞分化，上调抗炎因子表达等途径降低慢性低度炎症[24]，从而在衰弱的发生发展中发挥作用。来自柏林老龄化研究的数据（n=1 102，年龄60～82岁）显示，维生素D不足{25-羟维生素D〔25（OH）D＜50 nmol/L〕}与衰弱显著相关（OR=1.611，P＜0.001）[25]。JU 等[26]进行的一项荟萃分析发现，在前瞻性研究中，维生素D水平每上升25 nmol/L则衰弱风险下降11%；而在横断面研究中，衰弱风险下降12%。BUTA等[27]研究结果显示，在考虑到心血管代谢疾病时，低水平维生素D水平与衰弱无关（P=0.07），这可能是因为维生素D水平受到心血管代谢相关因素影响。

关于其他微量元素，一项纳入1 450名老年人（年龄＞65岁）的欧洲横断面研究发现，与健康老年人相比，衰弱老年人维生素D3（OR=2.83）、α-生育酚（OR=1.54）、β-胡萝卜素（OR=1.75）、番茄红素（OR=2.36）、叶黄素（OR=4.09）水平更低[28]。另一项平均随访时间为3.5年的西班牙前瞻性研究（n=1 643，年龄≥65岁）结果显示，低摄入量的维生素B6（OR=2.80，P=0.004）、维 生 素 C（OR=1.65，P=0.007）、 叶 酸（OR=2.34，P=0.01）与衰弱风险升高有关[29]。然而一项纳入4个欧洲老年人群的荟萃分析发现，低维生素A和低维生素E水平与衰弱患病率有关（OR=2.2），而与发病率无关[30]。上述研究提示一些特定的微量元素仅是衰弱的标志物，而不能作为衰弱的预测因子，其可能原因是潜在的衰弱导致饮食行为改变，而不是微量元素摄入不足引起衰弱。这意味着通过补充微量元素制剂来预防或逆转衰弱是无法实现的。希望今后有更多的关于衰弱和微量元素相关性的高质量前瞻性研究来证实其因果关系，以期为指导衰弱的临床干预奠定基础。

3.5 膳食模式对衰弱的影响 关于单一营养素与衰弱关系的研究忽略了营养素之间的相互作用，近年来，越来越多学者关注膳食模式与衰弱的关系。一项西班牙的前瞻性研究发现，随访2年后高度坚持地中海饮食的老年人（平均年龄81.7岁）衰弱发生风险下降68%（P=0.006），同时肌肉力量下降减少（OR=0.44，P=0.04）[31]。RASHIDI等[32]进行的荟萃分析结果也显示，高水平的蔬菜、水果及全谷物的健康膳食模式会减少衰弱发生风险（OR=0.69，P＜0.001）。SANDOVALINSAUSTI等[33]发现，在为期3.5年的随访中摄入超加工食品（如汉堡、面包、蛋糕、饼干等）与西班牙老年人衰弱风险增加有关（OR=3.67，P＜0.001）。另一项前瞻性研究显示，与摄入＜15 g/d添加糖的老年人相比，摄入≥36 g/d的老年人更易发生衰弱〔OR=2.27，95%CI（1.34，3.90），P=0.003〕[34]。慢性炎症在衰弱的病理生理过程中起着一定作用，因此SHIVAPPA等[35]提出了膳食炎症指数（dietary inflammatory index，DII）以量化饮食对炎症的总体影响。一项纳入1 948名老年人的前瞻性研究发现，随访3年后与低DII者相比，高DII者衰弱风险更高（OR=2.48，P=0.001）[36]。炎症膳食模式可能可以预测衰弱，其从侧面证实了炎症在衰弱的发生发展中发挥了作用。

4 衰弱患者的营养干预

营养失调会增加老年人衰弱发生风险，老年人营养不良发生率较高，应常规进行营养筛查，营养支持团队对改善老年人营养状况十分重要，其应是包括老年科医师、护士、营养师、康复师、药师等在内的多学科团队。对于一般老年人，每日能量、蛋白质摄入量应分别达到20～30 kCal/kg、1.0～1.5 g/kg。适量补充维生素D和ω-3脂肪酸对改善肌力下降有一定作用；衰弱老年人应当进行营养和运动综合干预[22]。

综上所述，随着人口老龄化程度加深，近年来我国衰弱患病率大幅增加。衰弱与一系列临床不良结局有关，如身体功能下降、生活质量下降、独立性受损、残疾和死亡风险升高等，因此在临床实践中应该有效运用筛查工具早期识别衰弱、营养不良，并采取适当的干预措施。营养不良、营养过剩、能量和蛋白质摄入不足、微量元素摄入不足均可能增加衰弱发生风险。合适的营养干预有可能降低衰弱发生风险，延缓甚至逆转衰弱。然而，目前衰弱的发生发展机制尚不完全清楚，仍需要大量临床数据和高质量的研究来验证，以期进一步了解营养在衰弱的发生发展过程中所起的作用，更好地指导临床工作。

作者贡献：王湾湾进行文章的构思与设计，撰写论文，进行论文的修订；李园园、石小天进行文献/资料收集及整理；马清负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

以“衰弱，营养，微量元素，膳食模式，能量，蛋白质，老年人”为中文关键词检索万方数据知识服务平台、中国知网，以“frailty，nutrition，trace element，energy，protein，dietary pattern，sarcopenia”为英文关键词检索PubMed，检索时间为建库至2020年5月。纳入关于衰弱与营养的相关系统回顾、指南、荟萃分析、原始研究，排除个案报道等。