多种维生素在姑息治疗阶段肿瘤患者中的应用

杨静舒 曹红十 王海燕 张欣婷 柏文喜 刘素敏 (吉林大学第一医院，吉林 长春 130000)

截至2018年，肿瘤已成为全球第二大死亡原因〔1〕。随着治疗手段的不断发展，虽然肿瘤患者的生存期得到进一步延长，但晚期阶段患者的疾病发展、生活质量及营养状态仍应得到医务工作者及研究者的重视。在肿瘤患者的姑息治疗阶段，更重要的目的是通过多种方法减轻患者的痛苦，让患者尽可能积极地生活，并帮助整合患者的心理和精神层面问题，改善患者及其家人的生活质量。因此，通过满足患者在疾病全程中的需求(包括生理、心理、社会和存在/精神层面)来减轻症状，维持或改善功能和生活质量是姑息治疗阶段的重要目标。以往维生素的使用局限于治疗缺乏性疾病，然而随着肿瘤免疫及营养治疗研究的不断深入，多种维生素对于肿瘤的复发及机体对抗疾病能力的作用受到了广泛关注。维生素在机体免疫、伤口愈合和能量代谢中起着重要的作用。而由于晚期肿瘤患者疾病状态的特殊性，维生素的摄入量远远低于需要量。一项针对头颈部肿瘤患者的研究结果显示，大多数肿瘤患者在任何研究时间点都没有达到建议的维生素D、E、C、叶酸和镁的膳食摄入量〔2〕，为了提高肿瘤患者的微量营养素摄入量，应对经常食用的食物进行强化。任何营养素对晚期肿瘤患者都有益。虽然目前大多数患者及照顾者已经意识到摄入足够能量的重要性〔3，4〕，但微量元素及其他营养元素的补充仍未受到足够重视，本文对多种维生素在姑息治疗阶段肿瘤患者中的应用进行综述。

1 维生素D对姑息治疗肿瘤患者的作用

维生素D作为一种脂溶性维生素，普遍存在于天然食物中。正常人体可通过适当的阳光照射，将人体皮下储存有从胆固醇生成的7-脱氢胆固醇转变为维生素D3，从而满足人体日常需要。近年来，随着研究的不断深入，发现维生素D及其类似物具有调节细胞生长、分化、凋亡和血管生成的能力。许多肿瘤的预防、转归及生存期都被证实与维生素D密切相关。多项研究结果均显示，维生素D是结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肺癌及T细胞淋巴瘤等疾病生存结局的独立预后因素〔5～8〕。且90%晚期实体癌姑息治疗患者存在维生素D缺乏症，且维生素D缺乏与疲劳感和改善身心健康呈正相关，提示补充维生素D是一种潜在的提高患者生活质量的治疗方法〔9〕。实验证明骨化三醇类似物可能通过多种可能的机制发挥抗癌作用，其中最常见的是通过作用于细胞周期蛋白依赖性激酶p21和p27〔10〕。在对维生素D是否对疾病生存期及预后存在影响的研究中，对维生素D缺乏的诊断标准存在差异，部分研究以25羟维生素D〔25(OH)D〕<20 ng/ml作为诊断维生素D缺乏的标准，而另一部分研究则以25(OH)D<30 ng/ml作为标准。其中以25(OH)D<20 ng/ml为标准的研究中，多以阳性结果为主。如一项在韩国进行的对乳腺癌患者开展的随访研究，从患者诊断初期即开始随访，将患者的25(OH)D状态分为持续缺乏、改善、恶化和持续非缺乏，并进行了为期(85.8±31.0)个月的随访。结果显示，保证25(OH)D的持续非缺乏状态对乳腺癌患者诊断初期至1年的时间内具有提高生存期的积极作用〔11〕。其结果与一项在埃及开展的随访研究相似，均表明维生素D缺乏对乳腺癌患者的总生存率和无病生存率有负面影响〔12〕。而在巴西开展了针对绝经期乳腺癌患者的研究，结果进一步说明低水平的维生素D是雌激素受体阴性肿瘤的危险因素，轴突阳性、细胞增殖率高是乳腺癌预后的独立影响因素〔13〕。不仅仅是乳腺癌，维生素D缺乏同样对肝癌患者的预后存在消极影响。一项纳入200例肝细胞癌患者的研究中，对患者进行了长达(322±342)d的随访，结果发现血清25羟维生素D3〔25(OH)D3〕水平与肝硬化分期呈负相关，与肝细胞癌分期呈负相关。严重的25(OH)D3缺乏症患者的死亡风险最高(危险比2.225，95%可信区间1.331～3.719，P=0.002)〔14〕。提示25(OH)D3缺乏症与晚期肝细胞癌有关，是预后不良的预后指标。另一方面，以D〔25(OH)D〕<30 ng/ml作为诊断标准的研究中，则以阴性结果为主。虽然在动物实验及细胞模型中，很多数据显示维生素D在胰腺肿瘤细胞中发挥重要作用，且维生素D缺乏症在新诊断的晚期胰腺癌患者中普遍存在，但一项对接受吉西他滨化疗的晚期胰腺癌患者中，基线25(OH)D水平与无进展生存期或无生存期无关〔15〕。又如对795例甲状腺乳头状癌患者维生素D水平进行分析的结果显示，血清维生素D水平与甲状腺乳头状癌和维生素D缺乏患者的疾病侵袭性和不良预后无关〔16〕。这些研究结果可能与疾病种类及诊断标准相关，需进一步研究进行验证。

至于维生素D的补充方案，一项单臂开放药代动力学试验对补充剂量做了报道〔17〕，晚期肺癌门诊患者每天摄入20 000 IU维生素D，每日最多一餐，连续14 d，然后每天摄入10 000 IU，连续7 d。结果显示，每天30 000 IU的负荷量，连续14 d，对于肥胖或有严重维生素D缺乏风险的患者是安全和有效的。大部分患者未能达到25(OH)D的目标浓度，证明补充剂量安全有效。然而，没有证据表明部分纠正维生素D缺乏可改善情绪、减少痛苦或缓解与肿瘤有关的症状〔18〕。因此，关于姑息治疗肿瘤患者的维生素D的补充，还需进一步进行临床研究，以获得最佳补充方案。

2 维生素B族对姑息治疗肿瘤患者的作用

维生素B族是人体内重要的水溶性维生素家族。目前针对肿瘤患者的功能性维生素B族的研究涵盖了基础研究、临床研究及流行病学等多个方面，但对肿瘤患者的预防及转归作用结论不一。

功能性维生素B12缺乏在晚期恶性肿瘤患者中较为常见。大量流行病学和体外研究表明，维生素B12营养不良、基因组人乳头瘤病毒16型病毒整合和肿瘤之间存在独立的联系。如一项动物模型试验结果证实，维生素B12缺乏可显著影响和调节人乳头瘤病毒16型病毒(HPV16)诱发的癌变过程，并促进HPV16 DNA在体内的整合〔19〕。提示维生素B12缺乏在肿瘤的诱发过程中可能起到了一定的促进作用。另一方面，由于功能性维生素B12缺乏，表现为B12依赖的代谢物、甲基丙二酸(MMA)和(或)同型半胱氨酸(Hcy)水平升高，提示维生素B12缺乏可能与氧化应激增加相关的疾病有关。由于肿瘤和神经毒性的抗肿瘤药物都会增加氧化应激反应，功能性B12缺乏的周围神经病变被认为是其机制之一。Solomon〔20〕对241例姑息治疗肿瘤患者测定B12、MMA和(或)同型半胱氨酸水平。在接受B12治疗的患者中，4个受试者的MMA值下降，并改善了3个受试者的周围神经病变。但由于样本量不足，还需要进一步的研究来确定维生素B12缺乏是否是周围神经病变的危险因素及B12疗法是否在这一人群的神经病变和神经病理性疼痛的管理和(或)预防中发挥作用。

然而，维生素B12在人体中尤其是针对具体肿瘤种类的有效作用方式仍存在争议。如一项采用巢式病例对照方法的研究，前瞻性地研究了乳腺癌与血浆叶酸、核黄素、维生素B6、维生素B12和Hcy之间的关系。276例乳腺癌患者与276例正常对照者比较，结果显示血浆Hcy、叶酸和维生素B12与乳腺癌风险无关，而血浆维生素B6和核黄素水平升高可能降低乳腺癌风险，尤其是绝经前妇女〔21〕。而肺癌反而会由于维生素B的升高而增加患病风险。一项为期2年的队列研究共计纳入年龄50～76岁的参与者共计77 118例。研究中以维生素补充剂10年的平均每日剂量为主要暴露，结果显示单独补充维生素B可增加男性患肺癌风险(30%～40%)〔22〕。随后的一项肺癌巢式病例对照实验则进一步证实了这一结论，且研究发现循环中的维生素B12以剂量反应的方式与总的肺癌风险呈正相关。研究中基于8个基因变异的孟德尔随机化法(MR)分析还表明，遗传决定的较高的维生素B12浓度与总体肺癌风险呈正相关〔23〕。维生素B9，又称叶酸，同样是一种对于维持细胞健康非常重要的维生素B族。然而在6项队列研究数据的协同分析中，与叶酸水平较低的男性相比，血液叶酸水平较高的男性患高级别前列腺癌的风险更高〔24〕。

基于上述研究结论，虽然基础研究中维生素B族对肿瘤在分子水平的积极作用得到了证实，但是在人体中，维生素B族对肿瘤的发生发展作用机制尚不明确，需进一步研究证实这种作用发生的原因。因此对于维生素B族的补充应酌情在特定治疗目的的情况下，或在临床医生及专业营养师指导下进行，不建议盲目补充维生素B族。

3 维生素C对于姑息治疗肿瘤患者的作用

维生素C对肿瘤的总死亡率及生存期的积极作用已在研究中得到证实〔25〕。晚期肿瘤姑息治疗患者的口服维生素C补充剂量尚未定论。但对9例不同阶段的肿瘤患者定期静脉注射大剂量维生素C(25～100 g/d)的方案，可作为晚期肿瘤患者的参考剂量。这些患者临床表现为生存超过预后，生活质量改善，与常规治疗安全联合用药，耐受性提高，停用维生素C治疗后临床病情恶化〔26〕。虽然在大剂量补充维生素C后，一些患者几小时内会发生微生物死亡引起的内毒素释放，导致丘疹、发热和体臭，但这些反应可快速缓解，无持久的影响。因此推荐进行针对晚期肿瘤姑息治疗患者的大剂量维生素C静脉治疗方案，并做一步的随机试验，因其不良反应最小，且可显示出良好的效果。

4 膳食补充剂的使用对晚期肿瘤姑息治疗患者的作用

在肿瘤幸存者中使用膳食补充剂是常见且有争议的。韩国的一项基于人口统计学的研究发现，与无癌个体相比，肿瘤幸存者从食物中摄取更多的核黄素、叶酸和铁，从食物和补充剂中摄取更多的钙和维生素C。与非肿瘤患者相比，韩国肿瘤存活者的膳食补充剂使用率更高，补充剂对总营养素摄入量的贡献也更大〔27〕。

肿瘤幸存者尤其是晚期肿瘤接受姑息治疗患者的这类行为并不难理解。肿瘤的诊断及进展对患者的各项行为的影响力是巨大的，尤其是饮食行为的影响更为明显。绝大多数患者期望通过饮食行为的改善而获得更好的生存质量及更长的生存期。然而从营养咨询的角度，更推荐从天然食物中获取所需的营养素，而不是寄希望于膳食补充剂。除对补充剂成分的考虑外，动物实验已证实优质天然作物对亚硝基二乙胺诱发肝癌有预防作用〔28〕。沙漠松露作为一种常见的野生食用菌类，其体外实验结果显示，所有提取物对所有癌细胞都表现出中等的抗癌活性〔29〕。可见，天然食物中的活性成分对晚期肿瘤姑息治疗患者的潜在益处可能远大于预期，且有害风险较低，应以天然食物摄入作为主要营养素来源。

综上，维生素是维持人体健康必不可少的营养元素。对接受姑息治疗的晚期肿瘤患者，维生素的补充种类、方式及剂量应根据患者病情及具体接受治疗情况进行综合全面的评估，部分增加肿瘤发生风险的功能性维生素则应在专业医护人员的指导下谨慎应用。至于维生素的补充方案则不应进行单一的考虑，而是应对整体营养状态及饮食方案进行综合评价，充分考虑各营物质及维生素对患者机体及疾病终末阶段的积极和消极作用。维生素的补充最佳时机及精确的针对性的剂量方案，仍需要进一步的研究进行验证。