红花酒改善终末期肾病患者动静脉内瘘临床效果研究进展*

熊燕影，钟 锦，黎 颖 综述，熊维建，李 凡 审校

(重庆市中医院肾病科 400021)

红花又名黄蓝花、红蓝花，为菊科植物红花(Carthamus tinctorius L)的干燥花。红花味辛，性温，无毒，归心、肝经，具有活血通络、散瘀止痛、利水消肿的功效。《本草汇言》：红花，破血、行血、和血、调血之药。现代医学研究发现红花具有扩张血管、增加血流量、改善微循环和抑制血小板聚集、抗血栓的作用。酒精的主要成分是乙醇，具有消炎、活血化瘀功效。二者协同使得红花酒具有活血祛瘀、消肿止痛的功效，并具有杀菌能力，有助于有效成分的吸收，增加血液循环，有效预防血栓的形成。根据最近的研究显示，红花酒对动静脉内瘘(AVF)有一定保护作用，对维持终末期肾病(ESRD)患者生存质量有着重要的作用。

1 AVF的病理生理学机制

AVF功能不良的病理生理过程包含上游事件(血管壁的始动损伤)[1-3]、下游事件(继发于上游损伤的生物学反应)[4-6]。比较常见的有：手术损伤、静脉-动脉和静脉-移植物吻合后导致低应力和非层流模式的血流动力学改变、透析期间针插血管损伤、血管炎症、氧化应激、慢性肾脏病(CKD)、尿毒症慢性并发症内皮功能障碍、球囊血管成形术后血管损伤。从而导致成纤维细胞、平滑肌细胞和肌成纤维细胞被激活并增殖，随后从中膜迁移进入内膜，产生导致内膜增生的产物。推测成纤维细胞、平滑肌细胞、肌成纤维细胞的活化、增殖和迁移过程，受炎症介质、氧化应激和内皮功能的调节。

AVF手术后的静脉段外向型重塑在瘘管成熟过程中起到重要作用[7-9]。AVF建立后，动、静脉血流量和血管壁剪切力(WSS)迅速增加，刺激动脉和静脉的内皮依赖性血管舒张反应，主要通过一氧化氮(NO)和基质金属蛋白酶(MMPs)的激活介导血管扩张，以使WSS恢复到基线水平，并抑制新生内膜增生。此外，氧化应激和炎症介质血红素氧合酶-l(HO-1)在血流动力学损伤的适应性反应中，起重要作用。HO-1在AVF术后早期血流动力学损伤刺激下表达上调。在缺乏HO-1的情况下，炎症和细胞外基质相关基因如单核细胞趋化蛋白-l(MCP-1)、MMP-9、转化生长因子-β1(TGF-β1)和血小板源性生长因子α均明显上调，可导致早期AVF静脉段的新生内膜增生。辛伐他汀通过降低MMP-9和 MMP-22的表达水平抑制静脉内膜增生并增加管腔直径，显示MMPs具有双向调节作用[10]。在小鼠MCP-1基因敲除的AVF模型中，静脉内膜增生明显减少[11]。

静脉段狭窄是AVF失功最常见的影像学表现[12-14]，常继发于静脉段的新生内膜增生，以成纤维细胞、平滑肌细胞和肌成纤维细胞增殖为特征。在AVF的早期成熟障碍和晚期失功进程中，内膜增殖的主要细胞成分为α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)+波形蛋白阳性的肌成纤维细胞，以及少量的SMA+结蛋白阳性的平滑肌细胞。研究表明，大部分CKD患者在血管通路术前，就已存在新生内膜的增生，增生主要为平滑肌细胞[15-18]。同时还发现，从CKD起病到AVF构建，一直到AVF失功，新生内膜增生贯穿于整个疾病过程[19]。

内皮细胞在血管重塑和内膜增生的发展中，作用关键[20]。内皮细胞感觉剪切应力和血流变化，通过分泌重要的血管舒张因子(如NO)发挥作用。内皮功能障碍影响血管舒张、血管重塑和血管成形术后WSS的正常化。当NO的生成被NG-硝基-L-精氨酸甲酯(NO合酶抑制剂)抑制时，AVF静脉段的新生内膜增生增加[21]。同时，CKD本身可减缓内皮的再生及促进内膜增生，临床上CKD和ESRD患者术前均有明显的内皮细胞功能不良[22]。CKD患者血浆中累积有一种内源性的NO合酶抑制剂(非对称二甲基精氨酸)。此外，在接受血管成形术治疗AVF功能不良的患者中，更快速出现再狭窄与二甲基精氨酸水平升高相关。因此，晚期CKD和ESRD患者的基线内皮功能差可能是AVF重塑和成熟的关键原因之一，并且可能是未来构建AVF之前需要干预的潜在靶点。

2 促进AVF成熟的中药组方分析

林燕婷等[23]检索所有公开发表关于中药促进AVF成熟的临床研究，纳入30篇文献，组方多以桃红四物汤为底，用药47味，其中活血化瘀药使用频率最高(27.70%)，累计用药次数最多的前3位是红花(26，14.44%),当归(14，7.78%),川芎(14，7.78%)。

张先进[24]全面系统地检索中国知网、万方、维普等数据库，搜集国内关于活血化瘀药促进AVF成熟的文献，提取数据进行meta分析及系统评价，发现活血化瘀药在促进AVF成熟方面有自己的特色和优势，在ESRD患者拟行AVF手术术前、术后使用活血化瘀类中药，可极大减少AVF成熟时间，并增加AVF成熟率和血液透析时内瘘血流量，可有效减少术后并发症发生率，提升首次穿刺成功率，值得深入研究。

3 临床研究进展

3.1 红花酒/红花酊湿敷

有研究采用单味红花酊湿热敷进行治疗，观察分析临床上运用单味红花酊维持血液透析患者AVF正常功能的临床疗效，发现临床上运用单味红花酊可降低血栓形成,减轻内瘘狭窄，抑制局部炎性反应提高透析患者的生活质量，降低医疗费用，减少并发症，安全性较高[25-26]，值得在临床中推广应用。但上述研究存在不足，样本量偏小，每组20～33例患者，还需加大样本量继续观察。

3.2 自制红花酒湿敷

林静霞等[27]在透析结束24 h后，采用喜疗妥外涂、自制红花酒湿敷两种方法，研究红花酒湿敷对血液透析患者AVF的保护效果，发现红花酒可改善患者内瘘的血管狭窄、血管硬结及瘀斑。该研究存在以下不足：(1)评价指标中仅血管狭窄采用了彩超检测评估；(2)样本量偏小，研究时间较短，无法验证年龄、性别、糖尿病、钙磷乘积、超滤量、低血压、首次穿刺时间、穿刺方式及血肿等因素对结果的影响。

3.3 自制红花丹皮酒湿敷

李香娥等[28]用红花、丹皮制备红花酒，在透析结束24 h后，采用喜疗妥外涂、自制红花酒湿敷两种方法，研究红花酒湿敷对AVF并发症的疗效，发现在常规热敷的基础上,红花酒湿敷较喜疗妥外搽更能有效促进血液透析患者自体AVF并发皮下血肿的吸收，可改善血流量，缓解局部疼痛，预防和延缓内瘘狭窄及栓塞形成。该研究存在的不足：(1)评价指标比较单一；(2)样本量偏小。

3.4 红花酒精湿热敷结合涂抹喜疗妥软膏

吴静等[29]在透析结束24 h后，采用“红花酒精湿热敷加涂抹喜疗妥软膏”和“直接涂抹喜疗妥软膏”两种方法，研究红花酒精湿热敷加喜疗妥在保护AVF血管中的效果，发现红花酒精湿热敷加涂抹喜疗妥软膏能有效减少AVF患者的血管并发症，延长AVF患者寿命，并能降低患者穿刺疼痛感。但该研究穿刺疼痛感采用视觉模拟评分法，具有一定的主观性，疗效评价手段比较单一。

3.5 冷敷结合红花酒精湿热敷

段亚平等[30]在透析后24 h内冷敷，24 h后采用30%vol、60%vol、90%vol的红花酒精湿热敷，研究红花酒精湿热敷对软化血管瘢痕的影响，发现60%vol红花酒精湿热敷AVF能明显减少瘢痕形成及预防血管狭窄；30%vol红花酒精组疗效欠佳；90%vol红花酒精组疗效明显但是容易出现过敏反应。但该研究疗效评价手段比较单一。

3.6 红花酒湿敷配合红外线热辐射仪(TDP)治疗

刘勤等[31]在透析结束后24 h，采用自制红花酒(红花+丹皮)与TDP结合的方法，研究红花酒湿热敷配合TDP 治疗对内瘘皮下血肿患者康复进度的影响。发现红花酒湿热敷配合TDP 治疗对AVF 皮下血肿患者疗效明显,可加快患者康复进度,安全性良好。但该研究样本量偏小。

3.7 红花等外敷

高渤[32]使用丹参、红花等中药外敷,术前5～7 d外敷于术侧前臂，术后2周伤口拆线后外敷于前臂手术侧肢体，每次60 min，每天1次，至术后第5周，共4周，探讨中药外敷对AVF成熟的促进作用。发现中药外敷可提高AVF血流量，促进AVF成熟。

4 展 望

传统中医并无AVF相关并发症的病名，有观点认为根据其临床表现，属于中医“脉痹、血痹”范畴，凡以血脉瘀滞为主要病证者，均应属本病[33]。脉痹一名，始见于《黄帝内经》。继后，《金匮要略》等医籍有血痹的记载。血气痹阻与经脉痹阻相关，故血痹与脉痹类同。病因多为脏腑阴阳失调，正气不足，风寒湿热毒邪入侵有关，致血液凝涩，脉道闭阻，而引起的以肢体疼痛、皮肤黯黑、脉搏微弱为主要特征的一种病证，主要应从瘀论治。

国医大师郑新的“肾病多瘀论”认为，在肾脏病的发生、发展演变过程中皆可致瘀。一般来说，因虚致瘀常常是血瘀形成的始因，实邪则是加重血瘀的继发因素。然而，不论是诱发或是继发，一旦导致血瘀形成，常常是虚实相兼，相互致瘀。另一方面，血瘀之变反过来既影响气血阴阳等正气的化生，又使水湿、湿热、湿浊之邪愈加猖狂肆虐。外邪、湿热、瘀血、脾肾双亏、气阴两虚直接影响血液的正常运行产生或加重血瘀。因此，郑新大师认为，血瘀不单是肾脏疾病的基本病因病机之一，而且是肾脏疾病持续发展、肾功能进行性减退的重要环节之一，而活血化瘀则是治疗肾脏疾病的重要方法之一。

在AVF建立过程中，手术对机体血管的损伤加重正虚，正气亏虚则无力推动血液。《医林改错》提到：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气必停留而为瘀”，故正虚血瘀，脉管痹阻。而透析过程中反复穿刺，损伤脉络，导致皮下瘀血，局部气血运行不畅，瘀血痹阻。《备急千金要方》提到：“气血瘀滞则痛，脉道阻塞则肿”，与AVF并发症中“皮下血肿、通路相关性窃血综合征、血栓形成”相对应。《灵枢·经脉》曰：“脉为营……脉道以通，血气乃行”，故在AVF并发症治疗过程中，应以通为原则，从瘀论治，活血化瘀。

目前，研究红花酒在AVF手术中使用较少，存在临床样本量少、观察时间短、探讨作用机制的较少、难以揭示红花酒作用的确切机制、疗效评价手段较少等问题。因此，科学系统的研究红花酒对AVF的改善效果，探讨红花酒对AVF改善作用的机制，还有待进一步研究。