抗血管靶向药物相关性高血压的治疗进展

郑志鹏 张卫 李炽昌

(1广东药科大学附属第一医院，广东 广州 510080；2东莞市人民医院)

以往由于恶性肿瘤的预后较差，化疗药物的心血管毒副作用并不突出。但随着早期肿瘤检测技术水平的不断提高、抗肿瘤药物的快速更新和普及，肿瘤患者的生存率和生存期得到了极大的提高〔1〕。许多肿瘤晚期患者并不是死于癌症复发，有相关数据显示，心血管疾病是导致癌症存活者长期死亡率的第二大病因〔2～5〕。与化疗相关的潜在心血管毒性包括高血压、心功能不全、心律失常等。从2000年至今，美国肿瘤心脏病学协会、国际肿瘤心脏病协会的成立，中国肿瘤心脏病学专家研讨会的召开及欧洲心脏病学会(ESC)提出的《2016年ESC关于癌症治疗和心血管毒性的立场文件》和意大利《肿瘤心脏病学临床对策共识文件》，为抗肿瘤治疗过程中出现的心血管损害的规范化防治提供了依据，以提高患者的生存率和生活质量。但目前对于肿瘤药物治疗相关性高血压的防治标准尚未统一，而其临床需求已日益迫切。在化疗药物中，抗血管生成靶向药物是最常见的引起高血压发生的一类药物，本文对抗血管生成靶向药物相关性高血压的临床防治进行综述。

1 抗血管靶向药物相关性高血压发病机制及现状

新生血管的形成在肿瘤的发生和远处转移中起着至关重要的作用，而抗血管生成靶向药物是一类通过使现有的肿瘤血管正常化和抑制肿瘤新生血管形成，使肿瘤微环境(TME)发生改变，从而达到抗肿瘤疗效的抗肿瘤药物〔6〕。根据抗肿瘤治疗的作用机制，目前临床上常用的抗血管生成靶向药物大致可分为两类，一类是以贝伐单抗为代表的针对血管内皮生长因子(VEGF)的中和性单克隆抗体，其作用机制主要与抗VEGF相关〔7，8〕；另一类则是以舒尼替尼等为代表的小分子多靶点受体的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，主要通过抑制包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)和表皮生长因子受体(EGFR)等在内的蛋白质酪氨酸激酶(PTK)途径来发挥抗肿瘤作用〔9，10〕。无论是VEGF抗体还是TKIs，其在发挥抗肿瘤疗效的同时，也常引起肿瘤药物相关性的高血压，但目前其具体机制仍未明确，有相关研究提示这可能与一氧化氮(NO)合成的减少、微循环的稀疏化、Ca2+通道的激活、肾功能的损害、内皮素(ET)-1的激活、氧化应激反应、盐敏感性的增加等引起血压升高相关〔11～20〕。在抗肿瘤的临床治疗中，不同的抗血管生成靶向药物引起的高血压发生率及血压升高程度有一定的差异，即使是同一类型药物，其诱发高血压的概率也不相同，如在TKIs类型药物中，帕纳替尼的高血压发生率为>50%，帕唑帕尼、阿西替尼、瑞戈非尼、卡波替尼为31%～40%，舒尼替尼、索拉非尼为21%～30%；而在单克隆抗体类型药物中，贝伐单抗的高血压发生率为21%～30%，西妥昔单抗、雷莫芦单抗为11%～20%。上述差异可能与抗肿瘤药物的作用机制、治疗剂量/方案、所治疗的肿瘤类型、不同年龄的治疗人群、高血压病史等众多因素相关〔21～24〕。

2 抗血管生成靶向药物相关性高血压的管理

抗血管生成靶向药物相关性高血压管理的理想目标是在降低患者心、脑、肾及血管等并发症的发生率和死亡总危险的同时，不降低甚至增强其抗肿瘤治疗的效果。目前，在全球范围内尚无关于抗血管生成靶向药物相关性高血压管理的临床指南，因而在临床实际工作中，肿瘤科或心内科医生常采用高血压管理指南指导临床治疗。由于2017年美国成人高血压指南的高血压诊断标准与2018年欧洲及我国高血压指南存在较大差异，故推荐不同地区人群采用不同的指南标准。

2012年，美国国家癌症研究所心血管毒性小组就抗血管生成靶向药物相关性高血压的评估和管理提供了指导〔25〕，这一内容也在欧洲心脏病学会的《2016年ESC关于癌症治疗和心血管毒性的立场文件》中得到强调〔22〕。该小组提出，对于有计划使用抗血管生成靶向药物治疗的患者，均应评估其心血管并发症和存在的危险因素，在第一个治疗周期内每周监测血压，后续每2～3 w内至少监测一次血压。对于血压超过140/90 mmHg的患者应接受抗高血压的治疗；对于血压正常、在使用VEGF抑制剂治疗后出现舒张压升高超过20 mmHg的患者，也建议启动降压治疗。如果血压值大于160/100 mmHg，在存在顽固性高血压或高血压危象的情况下，应考虑停止或减少抗血管生成药物的使用。Touyz等〔26〕建议，在血压大于130/80 mmHg的VEGF抑制剂治疗患者中就应该使用降压药物，将其收缩压降至130 mmHg以下，最好低于120 mmHg，其降压临界值与美国最新的2017年高血压指南相一致〔27〕。而2018年的ESC高血压指南则继续以传统的界限定义高血压(>140/90 mmHg)，并沿用和强调了美国国家癌症研究所心血管毒性小组提出的关于抗血管生成靶向药物相关性高血压的评估和管理指导意见〔28〕。

2.1生活方式干预 根据高血压的发病机制和相关危险因素而进行生活方式的干预，在任何时间、对任何高血压患者都是合理、有效的治疗，这也在众多指南中得到了认可，其主要包括减少钠盐摄入、增加钾的摄入、合理均衡膳食、控制体重、戒烟限酒、适当运动、减轻精神压力和保持心理平衡等。

2.2药物治疗 对于抗血管生成靶向药物相关性高血压，其降压药物的选择通常遵循各国的高血压一线治疗指南。2018年欧洲高血压指南提出肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂和钙离子通道阻滞剂(CCB)可被考虑为抗血管生成靶向药物相关性高血压首选的药物〔28〕，但目前仍没有充足的临床证据表明一种药物优于另一种药物〔22，29，30〕。

2.2.1血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(ARB) 研究提示RAS可以通过促进VEGF或EGFR表达诱导血管生成和肿瘤生长，ACEI/ARB可通过阻断RAS而抑制血管生成和肿瘤生长转移〔31〕，改善患者预后，但这在不同肿瘤类型、特征或分期中有所差异〔32〕。在抗血管生成靶向药物相关性高血压中，ACEI/ ARB可能是治疗TKI诱导的高血压的首选抗高血压药物，特别是对伴有心力衰竭和(或)蛋白尿的患者〔33〕。ACEI还能增加内皮细胞产生释放NO，可能在NO减少相关性高血压中具有良好的降压作用〔34〕。有研究报告，同时接受VEGF抑制剂和ACEI/ARB治疗的转移性肾细胞癌患者比接受其他抗高血压药物治疗的患者具有更高的生存率〔35，36〕，但这一发现在Sorich等〔37〕汇集来自不同试验数据的分析中并没有得到证实。

2.2.2钙离子通道阻滞剂 由于二氢吡啶类CCB主要通过舒张血管达到降压效果，其在VEGFR-TKI诱导的高血压治疗中被认为是一线治疗药物〔22，28〕，特别是对于需要联合多种药物治疗的高血压患者〔34〕。Kalaitzidis等〔33〕研究提示CCB可作为TKI诱导的高血压治疗的第一线选择。而有相关研究表明硝苯地平能够诱导VEGF分泌而起到促进血管生成作用，但其结果的可信度及在实际临床工作中的指导作用有待商榷〔38〕。

非二氢吡啶类CCB如维拉帕米、地尔硫卓等药物是细胞色素P4503A4酶的抑制剂，可与舒尼替尼、索拉非尼等经细胞色素P450途径代谢的化疗药物相互作用，导致血液中药物浓度增加而引起VEGFR-TKI中毒〔22，39〕，因此VEGFR-TKI相关高血压患者在使用此类药物时需谨慎。

2.2.3β受体阻滞剂 有文献报道β受体阻滞剂在皮肤和葡萄膜黑色素瘤中发挥有效的抗肿瘤作用〔40〕，还可能会改善胰腺腺癌患者的存活率〔41〕，但目前关于β受体阻滞剂治疗抗血管生成靶向药物的临床资料仍较少。由于NO的减少在抗血管生成靶向药物相关高血压的发病机制中起着关键作用，增加NO产生的药物如奈比洛尔和具有额外的血管扩张作用的卡维地洛，可能在抗血管生成靶向药物相关高血压中具有治疗作用〔26〕。

2.2.4利尿剂 虽然利尿剂是治疗原发性高血压的常用药物，但其在治疗抗血管生成靶向药物诱导的高血压方面可能比CCB或ACEI/ARB的降压疗效差〔42〕。此外，由于VEGF抑制剂可导致严重腹泻和潜在脱水，使用利尿剂容易出现电解质紊乱和QT延长等风险〔22〕。但对于使用ACEI/ARB、CCB均不能很好控制血压的患者，则应考虑使用氯沙利酮和氢氯噻嗪等噻嗪类利尿剂，特别是由VEGF抑制剂引起盐敏感性增高的高血压〔11〕。

2.2.5其他 针对 VEGF 抑制剂所导致的NO分泌减少，磷酸二酯酶抑制剂西地那非通过增强NO的作用效果，显示出了较好的抗高血压效果〔23〕。有文献报道在使用ACEI和二氢吡啶钙通道阻滞剂等药物降压无效时，特别是在顽固性高血压中，硝酸盐类药物能有效地控制血压，但可能会影响抗肿瘤疗效〔34〕。此外，有临床前数据表明，内皮素受体拮抗剂可用于预防抗血管生成药物所致的高血压和蛋白尿〔43〕。然而，这些药物的临床经验非常有限。

综上，高血压是化疗药物，特别是抗血管生成靶向药物治疗过程中常见的不良反应。但目前对抗肿瘤药物相关性高血压的临床管理缺乏相应的规范或指南文件。因此，在根据一线高血压治疗指南的基础上，早期评估心血管风险、动态监测血压、及时有效地启动降压治疗和适时减量或终止抗肿瘤药物，在抗肿瘤药物相关性高血压的临床管理中显得尤为重要。