难治性肠易激综合征诊治的研究进展

谢欣，陈敏，叶坤，赵俊，魏庆双，吴巧凤，李志刚*，余曙光*

肠易激综合征（IBS）是临床常见的功能性胃肠病（FGIDs）之一，与肠道菌群失调、胃肠道低度炎症、黏膜免疫激活、肠道通透性增加、食物不耐受、胃肠运动障碍、内脏高敏、脑-肠交互紊乱、遗传和心理社会因素等有关［1］。IBS临床表现为由多种病理因素引起的症状群［2］，主要包括但不限于腹痛、腹胀、腹泻、便秘、排便不尽感、排便紧迫感等。排除已发表文献中有异质性的流行病学研究，IBS全球发生率为1.1%～35.5%，其中亚洲国家的平均发生率为9.6%［3］。各洲IBS诊疗指南推荐的一线药物尚未统一［4］，且多数患者的症状经过一线药物治疗后不能得到改善，特别是伴有“神经质、症状与压力相关、躯体障碍”的患者（约占58%）疗效欠佳尤为明显［5］，于是将这类患者定义为难治性肠易激综合征（RIBS）。RIBS患者常伴有心理症状或广泛的肠外症状［6］，以致病症难以根除、反复求医而浪费大量的医疗资源［5］。

1 IBS难治的原因

1.1 病因和发病机制复杂，治疗难以靶向 IBS的病理生理学改变尚未完全阐明，基于脑-肠轴的神经-内分泌-免疫因素相互交错可能是IBS的根本发病机制，这使得IBS患者症状复杂、各不相同［7］，成为IBS管理中的主要挑战［8］。再者肠道微生物在脑-肠互动中起着纽带作用［9］，脑-肠-菌轴使IBS发病机制再增一环［10］，单一靶点治疗效果欠理想。另外，IBS症状持续过程还与肠道慢性、低级别、亚临床炎症有关［11］，不利的心理因素亦可导致持续低度炎症，继而使症状复发或加重。加之遗传［12］、环境、饮食、生活习惯等因素影响，导致IBS“慢性、易反复”［13］。

1.2 临床症状复杂，对症治疗疗效欠佳 多数IBS患者的主诉中至少有一种非结肠症状［5-6］，如焦虑障碍（惊恐障碍、广场恐怖症等）、抑郁障碍、心悸、失眠、恶心、肌痛、对事物丧失兴趣、易疲劳、注意力不集中、性交困难以及泌尿科和妇科症状等，涉及多器官多系统，这些躯体障碍和精神共病使IBS症状更加难以缓解且反复出现，对症治疗疗效欠佳。IBS患者易对治疗效果不满意，却又对“治愈”抱有不切实际的期望，可能是IBS难治的另一原因。

1.3 缺乏诊断指标，无法精准治疗 诊断IBS尚无特异性指标，同时IBS与其他功能性疾病（如功能性消化不良、原发性纤维肌痛综合征等）在症状上有重叠，与乳糖吸收不良、胆汁酸性腹泻、小肠细菌过度生长等疾病在症状上也颇为相似，而这些疾病常因检测困难被笼统诊断为IBS［14］。另外，医生拒绝没有生物学指标的诊断在一定程度上也阻碍了IBS的积极诊疗。新加坡一项研究显示，未第一时间接受正规治疗而寻求自我用药的人群中，有36.8%符合IBS诊断标准［15］。诸多原因导致IBS诊断不易明确，盲目治疗疗效差，可能是导致疾病迁延成为RIBS的另一原因。

1.4 外在因素 引起IBS症状发生或加重的因素包括既往胃肠炎病史、饮食、慢性应激、憩室炎和手术等，而焦虑和抑郁是所有年龄段患者病症反复的危险因素［16］。KLEM等［17］调查发现＞10%的感染性肠炎患者会发展为IBS，这比没有患过感染性肠炎的个体高4倍。另外医生不同的处理方式会对患者预后造成不同的影响，LACKNER等［18］认为关注患者的治疗目的、治疗预期等可能有助于提高治疗质量。

2 RIBS的定义及诊断标准

目前，对于RIBS尚无精确且统一的定义或诊断标准。查阅国内外各临床试验中的RIBS患者纳入标准发现，学者们在治疗史（一线药物治疗无效）、病程（IBS症状≥12个月）、病情〔肠易激综合征病情严重程度评分（IBS-SSS）≥75分〕［19］方面有较为统一的见解。

比利时学者HOLVOET等［20］认为RIBS患者需满足≥3个月常规治疗失败。美国学者WINDGASSEN等［21］认为RIBS患者必须接受过一线药物治疗，且症状未改善超过12个月。美国学者LACKNER等［22-23］在评价认知行为疗法（CBT）治疗RIBS疗效时将接受药物治疗后仍腹痛并伴有中重度IBS症状（症状频率≥2 d/周）的患者定义为RIBS。日本学者KAWANISHI等［24］认为经标准药物治疗无效且IBS严重程度达中、重度〔日本版肠易激综合征病情严重程度评分（IBS-SI-J）≥175分〕者为难治。中国学者HUANG等［25］将RIBS定义为对目前可用的IBS治疗方案无效，如饮食控制、抗生素或益生菌治疗、抗抑郁药或心理治疗等。德国学者CRUZ-AGULIAR等［26］研究纳入的RIBS患者IBS症状均超过2年，且经饮食控制、抗菌或益生菌治疗、解痉剂或其他药物治疗症状不能充分缓解。英国学者KROUWEL等［27］将RIBS定义为对药物治疗无效且诊断后症状持续时间超过12个月或更长时间。英国学者EVERITT等［19］纳入的RIBS患者须满足罗马Ⅲ诊断标准、IBS-SSS≥75分、一线药物治疗后IBS症状持续时间≥12个月。英国学者FORD等［28］认为RIBS应具有胃肠道症状严重、症状持续时间长、破坏性强、对常规药物治疗无效等特点。

3 RIBS的治疗

现有的指南及专家共识推荐的IBS药物治疗包括解痉药、抗抑郁药、益生菌、抗生素、5-羟色胺调节剂、促分泌剂等，但常规药物治疗多不能改善IBS患者的症状，尤其是心理及躯体共病［29］，此亦是IBS难治的主要原因。1980年前后学者们逐渐开始重视IBS患者共存的精神障碍，并致力于研究替代疗法［30］，同时解决IBS患者心理问题及躯体障碍。FORD等［31］通过对IBS心理治疗效果进行系统评价及Meta分析发现，CBT、放松疗法、多成分心理疗法、催眠疗法和动态心理疗法均是有益的。相关指南也推荐RIBS患者在使用一线药物的基础上加以非药物治疗［32-33］。但是，BLACK等［29］认为心理治疗的效果可能被高估了。目前关于RIBS治疗方法的研究多集中于精神药物治疗及心理治疗。

3.1 CBT CBT是由BECK在20世纪60年代［34］提出的一种有结构、短程、调整认知取向的心理治疗方法，主要着眼点在患者不合理的认知问题上，旨在帮助IBS患者识别对功能、症状和精神健康有负面影响的思想和不恰当的行为模式［8］。过去10年科研工作者验证了许多心理疗法，其中CBT是最有效的［35］。但是成本高、专业治疗师缺乏、交通和时间不便等问题是传统CBT在推广过程中的主要障碍。为了解决此类问题，国外进行了不同形式、不同规模CBT之间的有效性比较［22，29］。EVERITT等［19，36-37］评估了基于电话传递的CBT（TCBT）、基于网络传递的CBT（WCBT）和常规治疗（TAU）的有效性，发现与TAU相比，TCBT和WCBT均是治疗难治性中重度IBS的有效方法，其中TCBT依从性更高、效果更好，且TCBT和WCBT只需治疗师远程指导，解决了医务人员匮乏的问题。LACKNER等［22］招募436例RIBS患者进行了标准CBT（S-CBT）、家庭CBT（MC-CBT）、IBS教育（EDU）疗法疗效评估，结果表明在改善IBS症状方面MC-CBT疗效至少与S-CBT一样。

3.2 精神药物治疗 RIBS患者普遍存在心理症状或肠外功能性共病（EIFD），是导致患者健康相关生存质量（HRQOL）降低和肠道症状负担增加的主要原因［6］。WINDGASSEN等［21］发现抑郁严重程度与IBS症状严重程度呈正相关，多数合并精神障碍的患者经常规治疗效果欠佳。UDO等［38］指出RIBS患者身体症状和精神症状之间的界限非常模糊，社会环境对患者病情影响尤为重要，同时也影响治疗效果，建议精神科医生早期介入患者治疗过程。游乐卿等［39］使用小剂量阿米替林治疗84例难治性腹泻型IBS，发现阿米替林可缓解IBS症状且随访1年治愈率为72%。精神药物或心理治疗针对中枢神经系统和自主神经功能障碍，是一种有效的RIBS治疗方法［6，40］。

3.3 催眠疗法 在20世纪80年代中期，英国曼彻斯特的学者首创催眠疗法并成功地利用肠道催眠疗法（GHT）治疗了重度RIBS。GHT主要通过催眠治疗师利用想象技术给予患者关于如何管理消化系统以减少疼痛和不适的建议，对胃肠生理过程如胃酸分泌、胃排空、结肠运动等有一定影响，也可降低内脏敏感性［41］。MOSER等［42］利用GHT+治疗性会谈（SMT）与单纯SMT治疗90例RIBS患者，治疗后46例GHT+SMT患者中28例（60.8%）和44例SMT患者中18例（40.9%）症状改善，15个月后GHT+SMT患者中54.3%和SMT患者中25.0%的患者症状改善。2019年FLIK等［43］招募了342例分别接受个人催眠治疗（142例）、集体催眠治疗（146例）、疾病知识教育治疗（54例）的IBS患者，结果表明集体催眠疗效并不逊色于个体催眠，9个月后随访治疗效果的差异仍然存在。但是催眠疗法和所有的行为疗法一样，可获得性差和治疗师缺乏是限制其推广应用的主要阻碍，且疗效非常依赖于治疗师技术，同时还需要患者规律完成家庭练习，否则治疗很可能会失败［44］。

3.4 粪便微生物移植（FMT） FMT指把经过处理的健康人粪便液灌到患者肠道内、重建患者肠道菌群以治疗疾病的方法。HOLVOET等［20］对以腹胀为主的RIBS患者进行FMT随机对照试验，发现与自体粪便移植相比，FMT可有效缓解IBS症状，单次FMT后21%的患者症状缓解超过1年，而行自体粪便移植的患者这一比例为5%。李宁等［45］使用菌群移植治疗2 010例肠道疾病患者，其中119例IBS患者移植后3、12、36个月临床治愈率分别为53.8%（64/119）、45.0%（36/80）和6/15，临床改善率分别为21.0%（25/119）、26.2%（21/80）和4/15。FMT操作看似简单，但需进行严格的粪便筛选、处理流程和实验，并进行粪便菌种检测、菌群耐药性微生物筛查等，以避免潜在风险。

3.5 生物反馈治疗 生物反馈治疗基于操作性条件反射原理通过仪器设备将人体不同心境信号变化反馈给患者，从而达到调控行为的目的。DOBBIN等［46］对RIBS患者分组进行心源性生物反馈治疗（HRV生物反馈）或催眠疗法，结果发现生物反馈治疗和催眠疗法在缓解RIBS症状方面有类似的临床疗效，而生物反馈治疗因所需专业知识较少是更具成本效益的选择。同时该技术还结合了心脑交互理论的最新成果，以期通过心-脑-肠轴改善RIBS症状。

3.6 其他治疗方法

3.6.1 手术治疗 LAM等［47］为6例以便秘为主且符合胃肠道动力障碍诊断的RIBS患者行全结肠切除和回直肠吻合术/造口术，术后其健康相关生命质量（HRQOL）评分均较术前有所改善，且改善程度与患者是否存在肠道组织病理异常及动力障碍程度有关。

3.6.2 手法治疗 ATTALI等［48］采用手法（类似于推拿振法）治疗RIBS，结果显示手法治疗可降低患者直肠敏感性，缓解患者腹胀和疼痛。

3.6.3 正念疗法 ZOMORODI等［49］研究结果表明，正念疗法在减轻IBS症状方面比CBT更有效，且在维持长期疗效方面更有优势，同时正念疗法是一种多成分的方法，可以通过正念技能（如呼吸意识、饮食意识等日常注意事项）减轻IBS症状，推荐RIBS患者使用。

3.6.4 电刺激治疗 MEARIN等［50］指出，可使用植入电极刺激L3～4骶神经改善IBS患者的顽固性便秘、腹痛、腹胀等症状。

3.6.5 综合治疗方法 BERENS等［51］针对RIBS提出了综合性治疗模型，即结合心理动力疗法（PDT）、GHT和CBT等治疗元素将所有维度整合到脑-肠轴的生物-心理-社会模型中，以多组分多角度解决IBS患者管理问题。

3.7 中医药治疗 现有的关于中药和针灸治疗IBS的证据质量普遍较低，且多为普通型IBS，尚缺乏针对RIBS的有效性及安全性研究。CHEN等［52］通过对比中药痛泻要方与安慰剂治疗腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的疗效发现，在改善IBS-D总体症状、腹痛、腹胀方面，痛泻要方明显优于安慰剂，但疗效受到中药成分及其纯度的影响［32］。MANHEIMER 等［53］进行的Meta分析表明针刺治疗IBS疗效存疑，针刺和假针刺产生的临床效应接近。目前成都中医药大学RIBS团队受国家重点研发计划资助，联合北京中医药大学相关团队一起开展针刺辅助治疗RIBS的临床多中心随机对照试验，有望借此契机得出针刺在RIBS疗效上的高质量证据，继而指导或培养相关专业技术人员。

4 结语

迄今为止，IBS的发病机制尚未明晰，脑-肠互动紊乱理论可能是其根本的发病机制。目前RIBS一线药物治疗疗效差，心理治疗、粪便移植、生物反馈治疗等疗效尚可但实践性及推广性不佳。在全面验证非药物治疗有效性及安全性的基础上，结合具有多靶点多效应治疗优势的中医药治疗方法，形成联合、全面的综合性临床管理方案有望在未来突破RIBS治疗瓶颈。

作者贡献：谢欣、陈敏进行文章的构思与设计；叶坤进行文献/资料收集；谢欣、赵俊进行文献/资料整理；谢欣撰写论文；陈敏进行论文的修订；魏庆双、吴巧凤负责文章的质量控制及审校；谢欣、李志刚、余曙光对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

以“肠易激综合征”“难治性”“难治”“定义”“诊断”“诊断标准”“治疗”为中文关键词检索中国知网、维普网、万方数据知识服务平台；以“irritable bowel syndrome”“IBS”“refractory”“definition”“diagn osis”“test”“treatment”“therapy”为英文关键词检索PubMed、Web of Science。检索策略采用主题词及其自由词相结合的方式，检索时间为建库至2020年10月。本文主要纳入与主题相关的近6年发表的文献，并侧重于难治性肠易激综合征的定义、诊断和治疗的新方法，排除无法获取全文、与难治性肠易激综合征临床诊断和治疗相关性较弱、非英文或中文文献及内容、观点有重叠的文献。