糖尿病与阿尔茨海默病的双向相互作用

赵燕 李妍 陈志花 赵岩岩 邸腾森 左鑫 陈海英

(河北医科大学 1护理学院，河北 石家庄 050031；2第一医院内分泌科)

糖尿病与阿尔茨海默病(AD)和神经变性有关。但这种关联的潜在机制尚未完全阐明。最新的证据表明糖尿病会增加患AD和神经退行性疾病的风险，而糖尿病改变AD的机制及糖尿病相关周围神经病变的机制仍不清楚〔1〕。 中年时期的胰岛素抵抗与老年斑周围的神经变性相关〔2〕，尽管回顾性研究表明老年斑的数量在患有糖尿病的AD患者和未患糖尿病的AD患者之间具有可比性〔3〕。 实际上，糖尿病通过各种机制改变大脑的结构和功能，并且其对痴呆的贡献因患者而异。此外，研究已观察到二者间的双向相互作用，除了糖尿病对AD的影响，AD对糖尿病和全身代谢的影响可能会进一步导致这两种看似无关的疾病相互加剧的趋势。本文对两种疾病的双向相互作用进行综述。

1 糖尿病和神经变性

1.1糖尿病和认知功能下降 糖尿病/葡萄糖耐量降低与轻度认知障碍(MCI)和MCI患者痴呆的进展有关〔4,5〕。较高的糖化血红蛋白水平是认知功能障碍及行为和心理症状的危险因素〔6〕。在一项对家族性AD患者进行早老素突变的研究中，糖尿病患者在AD发病后表现出更高的认知功能下降〔7〕。在患有散发性AD的患者中，有实质性AD病理改变的糖尿病患者认知功能低于仅有AD病理改变的患者〔8〕。即使在没有AD的个体中，糖尿病患者的认知功能也比对照组降低得更快〔9，10〕。Holmes等〔11〕对糖尿病患者因人工胰岛素或葡萄糖输注引起的低血糖和高血糖的评估中，当患者的葡萄糖水平发生改变时，其认知功能被延迟。Heneka等〔12〕研究表明，糖尿病的治疗可降低痴呆风险，但其他研究并没有报告类似的观察结果。 另一项研究表明，强化血糖控制对认知功能没有影响〔13〕。强化治疗会增加低血糖的发生率〔14〕。 实际上，低血糖与老年糖尿病患者的认知障碍和痴呆有关〔15〕。因此，糖尿病治疗被认为可预防高血糖和低血糖，改善认知功能并有助于预防痴呆。

1.2糖尿病和脑萎缩 糖尿病会降低脑容量，包括海马、灰质和白质的体积〔16〕。灰质丢失发生在额叶和颞叶及前扣带皮层中〔17〕，而在邻近区域也观察到白质丢失。即使在年轻人中，高血糖也与脑萎缩有关〔9〕。在动物模型中，神经变性已被证明是由葡萄糖代谢紊乱引起的，在与ob/ob小鼠杂交过表达突变体淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的小鼠中，与显著的β淀粉样蛋白(Aβ)水平有关〔18〕。此外，高脂饮食、葡萄糖转运蛋白(GLUT)1缺乏、过度激活能量传感器AMP激活的蛋白激酶(AMPK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号传导的破坏等可引起神经变性〔19,20〕。

1.3糖尿病和脑血管的变化 糖尿病会增加大脑、心脏、肾脏和其他器官的血管变化。患糖尿病的AD患者的大脑中血管变化的发生率高于无糖尿病的AD患者〔3〕。与非糖尿病病症相比，糖尿病使脑梗死体积增加2倍以上〔21〕。糖尿病通过诱导胰岛素抵抗和高血糖来增加脑中的动脉粥样硬化。胰岛素抵抗减少了一氧化氮的产生〔22〕，这改变了血管反射并增加了黏附分子的水平，这些分子能将单核细胞募集到血管壁。单核细胞深入血管壁并引起炎症，导致动脉硬化。晚期糖基化终末产物或高葡萄糖水平，增加血管细胞黏附分子(VCAM)-1在内皮细胞中的表达和随后的炎症，并减少一氧化氮产生从而加剧动脉硬化。此外，约一半的糖尿病患者有高血压〔23〕，这也加速了大脑中的血管损伤。

1.4糖尿病、脑葡萄糖代谢和胰岛素信号 糖尿病/高血糖与大脑代谢减退有关。氟代脱氧葡萄糖(F-FDG)分布模式的变化取决于血浆葡萄糖水平，并且AD样式分布可出现在患有高血糖的患者中〔24〕。 在AD神经影像学倡议队列中，患糖尿病的MCI患者的全脑F-FDG摄取率低于无糖尿病的MCI患者〔25〕，表明糖尿病患者改变了痴呆前的脑葡萄糖代谢。胰岛素信号传导也发生在大脑中，脑胰岛素抵抗已经在AD患者和糖尿病动物模型中被发现〔26,27〕。胰岛素样生长因子(IGF)1结合蛋白的表达，在患有外周糖尿病神经病变的患者中增加，并通过在小鼠中过表达IGF1结合蛋白，抑制IGF1导致运动轴突病变和感觉缺陷的发展〔28〕，表明胰岛素/ IGF信号传导失调也可能导致糖尿病引起的中枢神经系统神经变性。胰岛素信号传导和神经变性之间联系的分子机制需要进一步研究。

2 糖尿病和AD病理学

2.1Aβ 糖尿病/高血糖改变野生型动物和AD动物模型〔18〕大脑中的Aβ积累。高血糖可能会通过增加Aβ的突触释放增加Aβ的产生〔29〕，或通过像β分泌酶(BACE)1〔30〕，糖原合成酶激酶(GSK)3b或胰岛素降解酶(IDE)等分子调节APP加工和代谢〔31〕。然而，目前还没有确切的证据表明糖尿病会增加人体内的Aβ沉积，但高血糖和Aβ可合作诱导神经变性〔32〕。

2.2Tau蛋白 胰岛素抵抗与神经变性、老年斑周围的Tau蛋白磷酸化及脑脊液(CSF)中较高水平的Tau蛋白〔33〕有关。反过来，CSF 中Tau蛋白水平也可预测神经变性和脑葡萄糖代谢的变化〔34〕。此外，在患有糖尿病的受试者的脑中，与AD有关部位的Tau蛋白磷酸化增加。在1型糖尿病和2型糖尿病动物模型中Tau磷酸化增加〔35，36〕，可能是通过解除对JNK、AMPK和蛋白磷酸酶(PP)2A〔34〕的控制实现的。然而，根据回顾性人类神经病理学研究，尸检时大脑中神经原纤维缠结的数量在患糖尿病的AD患者与非糖尿病AD患者之间没有差异〔37〕，糖尿病/高血糖症不影响Tau转基因小鼠的Tau发病机制〔38〕。基于这些发现，糖尿病可能在早期阶段介导Aβ诱导的Tau蛋白磷酸化，但在后期阶段不会加剧神经原纤维缠结。

3 AD和糖尿病/葡萄糖不耐受

据报道，患有AD的患者也会出现葡萄糖不耐受，而在临床研究中还未确定其因果关系。使用动物模型的研究已经有效地显示了AD对外周葡萄糖代谢的影响〔39〕。AD影响糖尿病表型有几种可能机制。首先，由海马和(或)额叶中的神经变性诱导的行为变化可能涉及表型。如上所述，糖尿病导致额叶，海马和白质中的神经变性，并导致随后的行为改变和记忆障碍。暴饮暴食是一种以反复发作大量食物为特征的饮食失调症，有时也会在AD患者中观察到，与暴饮暴食等饮食有关的问题在痴呆患者中很常见，包括AD〔40〕。因此，尽管需要进一步研究，但这些行为改变可能有助于全身代谢的改变。其次，下丘脑中的Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化可能导致AD患者外周葡萄糖代谢中枢控制的损害。第三，血浆/外周Aβ水平也可能介导外周胰岛素抵抗。在AD小鼠模型和AD患者中葡萄糖负荷后，血浆Aβ水平增加，尽管程度较小〔18〕。血浆Aβ水平也在AD小鼠中葡萄糖耐量降低和肝胰岛素信号传导中起作用〔41〕。此外，Aβ积聚也发生在胰腺和骨骼肌中，并且可能有助于对外周葡萄糖代谢的影响。第四，AD患者的衰弱很常见。 衰弱/肌肉减少症导致骨骼肌中的胰岛素抵抗〔42〕，从而介导AD与糖尿病之间的联系。

4 确定糖尿病和AD之间双向相互作用因素

一项大型随机对照试验显示，为期2年包括运动和饮食的多学科干预，可改善或维持高危老年人的认知功能〔43〕。打破糖尿病和神经变性之间的恶性循环可能有助于预防痴呆症。正如本文所讨论的，各种分子、细胞、器官间、物理和临床因素可能有助于糖尿病与AD之间的双向相互作用。短期和长期的血管和代谢成分应该被考虑用于预防痴呆，尽管这些成分的贡献因人而异。对于脉管系统，需要改善功能性血管损伤和预防不可逆的血管事件。对于代谢成分，需要适当的抗糖尿病治疗以避免低血糖，也应该预防血管并发症。

探索构成双向相互作用的关键因素(因子X)可能会找到神经变性的潜在治疗靶点。 因子X被认为是将Aβ与神经变性联系起来的关键分子/途径，它还控制着AD与糖尿病之间的恶性循环。因此，基于临床证据的神经变性水平应该等于Aβ水平乘以因子X。此外，来自细胞和动物模型的证据对于确定因子X是必要的，确定因子X并不是一项简单的任务，但值得进一步研究探索，因为它可为痴呆症和糖尿病的有效药物开发制定新的目标。