不同药物对多囊卵巢综合征患者糖尿病风险干预的研究进展*

刘其聪，张 瑞，陈 庆，王 璇 综述，刘东方 审校

(重庆医科大学附属第二医院内分泌代谢病科 400010)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)涉及人体多个系统，与糖尿病、脑卒中、冠心病等疾病发展有一定关系[1]。据统计，19～45岁的中国女性PCOS发病率高达5.6%[2]。PCOS患者大多数表现为月经紊乱，高雄激素血征(包括痤疮、脱发、多毛)，卵巢多囊样改变，同时伴有肥胖、胰岛素抵抗[3-6]。鹿特丹诊断标准规定，确诊PCOS需满足以下要求中的任意2条：(1)稀发排卵或无排卵；(2)临床和(或)生化检测存在高雄激素血症；(3)妇科彩超提示卵巢多囊样改变[4]。并且，除外其他类似PCOS的内分泌疾病及其他原因引起的排卵障碍[7]。随着关于PCOS远期并发症的研究不断深入，大量研究结果显示PCOS是发生糖尿病的危险因素之一[6]。在女性中，PCOS患者糖耐量受损(impaired glucose tolerance，IGT)及糖尿病的发病率明显升高[8]，其中发生糖尿病的风险是普通人的2～5倍[9]。PCOS患者的治疗费用中，与糖尿病相关的费用占比超过40%[10]。PCOS患者常伴有胰岛素抵抗及其代偿性高胰岛素血症，这使其发生IGT和糖尿病的风险增加[7]。因此，对于PCOS患者的管理重点不应局限于生育需求，还需要关注远期发生糖尿病的风险及预防措施。早期发现并通过生活方式干预及药物治疗，可以预防或延缓糖尿病的发生、发展[11]。本文重点对不同药物在PCOS患者糖尿病风险干预的研究进行综述，以期为药物研究和临床诊疗提供依据。

1 PCOS患者发生糖尿病的危险因素

国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)将PCOS列为与糖尿病密切相关的危险因素之一[10]。PCOS患者发生糖尿病的危险因素很多，肥胖、胰岛素抵抗是其主要因素；此外，年龄、糖尿病家族史、高雄激素水平、妊娠期糖尿病史、高腰臀比、高三酰甘油等也可在一定程度上增加PCOS患者发生糖尿病的风险。故早期对PCOS患者予以及时干预，可减少其发生空腹血糖受损、IGT甚至糖尿病的风险[12]。

1.1 肥胖

很大一部分PCOS患者存在超重、肥胖或中央型肥胖的问题。研究表明，PCOS患者IGT及糖尿病的患病率与体重指数(BMI)呈正相关[13]。BMI>30 kg/m2的PCOS患者，从正常葡萄糖耐量发展为IGT和糖尿病的风险增加了4倍[11]。肥胖在胰岛素抵抗和高胰岛素血症的发生、发展甚至恶化的过程中有很大影响[14]。此外，中央型肥胖也是产生胰岛素抵抗较为重要的因素。体形消瘦的PCOS患者若腹部脂肪较多，也具有较高的发生胰岛素抵抗的风险[6]。

1.2 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是糖尿病发生、发展的关键因素[13]，而大多数PCOS患者存在胰岛素抵抗。并且，PCOS患者胰岛素抵抗程度通常较重，这使得其发生IGT和糖尿病的风险较普通人增加[7]。有学者认为，胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症可能增强机体雄激素活性，高水平的雄激素又可能通过改变人体代谢进一步加重胰岛素抵抗，从而形成一个恶性循环[15]。一项系统性综述表明，PCOS患者存在固有的胰岛素敏感性降低，除外BMI和年龄因素的影响后，PCOS患者的胰岛素敏感性降低27%；此外，BMI的增加可加剧PCOS患者的胰岛素抵抗[16]。

2 PCOS患者的糖尿病预防措施

根据2018年关于PCOS的评估和管理的国际循证指南，生活方式干预是超重和肥胖PCOS患者的主要初始治疗策略。健康的饮食和规律的运动是延缓和减少PCOS患者糖尿病发生的有效手段[4]。当生活方式干预疗效不达标，必要时启动药物治疗对PCOS患者的糖尿病风险进行干预。

2.1 生活方式干预

生活方式干预是PCOS的一线治疗方法[17]，包括饮食和运动。生活方式干预可以降低循环中的雄激素水平，提高性激素结合球蛋白水平，增加胰岛素敏感性，有效降低胰岛素水平，从而达到减轻体重、改善中央型肥胖和胰岛素抵抗的目的[7]。其中，SMART(specific，measurable，achievable，realistic，timely)模式，即明确性、衡量性、可实现性、相关性及时限性，可以帮助患者更加有效地实现减肥目标[4]。研究发现，地中海饮食(mediterranean diet，MD)模式对PCOS患者具有一定的益处，其有助于缓解炎症状态，有效改善胰岛素抵抗和降低高雄激素水平。有证据表明，MD与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病的风险呈负相关[16]。此外，运动可明显提高胰岛素抵抗人群的胰岛素敏感性，其主要通过减轻体重，降低循环胰岛素水平和β细胞负荷，进而增加胰岛素敏感性[18]。

2.2 药物治疗

生活方式干预是PCOS管理的首选，但其治疗持续性较差。因此，药物治疗成为PCOS患者的另一有效选择。目前，临床上已进行了一系列关于药物对PCOS患者糖尿病风险干预的研究，主要包括二甲双胍、噻唑烷二酮类药物(thiazolidinediones，TZDs)、胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RAs)、二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制剂、奥利司他等。

2.2.1二甲双胍

二甲双胍是目前PCOS患者糖尿病风险干预的首选药物，其通过增加外周组织对胰岛素的敏感性，并抑制肝糖原合成，增加肌肉对葡萄糖的摄取和利用，降低血清胰岛素水平，从而改善胰岛素抵抗[19-20]。PCOS管理指南建议对IGT或对生活方式改变无反应的糖尿病患者使用二甲双胍治疗[21]，可使PCOS患者在体重、激素和代谢等方面获益。对于部分在治疗过程中需二甲双胍与口服避孕药(oral contraceptive，OCP)联用的PCOS患者，二甲双胍可以抵消OCP对血糖状态的负面影响[22]。但是，由于目前大多数二甲双胍的治疗性研究规模较小，药物使用时间相对较短，缺乏可靠、全面、长期的临床数据，暂不能判定二甲双胍在治疗PCOS相关糖代谢异常的确切疗效，需要更大规模的前瞻性随机临床试验进一步探索[21]。

2.2.2TZDs

TZDs为胰岛素增敏剂，其进入细胞通过与过氧化物酶体增殖物激活受体γ结合，进而与视黄醇类X受体形成复合物，促进某些胰岛素敏感基因的表达，从而调节糖脂代谢，增加脂肪细胞的葡萄糖摄取和脂肪生成，降低脂肪酸水平[23]。TZDs主要通过减少外周脂肪细胞的脂肪分解及调整脂肪从中心向外周的重新分布[20]，有效改善胰岛素抵抗，降低胰岛素水平，进而有效降低血糖水平[7]。此外，TZDs还可以改善肝脏和骨骼肌的胰岛素敏感性，保护胰岛β细胞[23]。研究发现，TZDs在改善胰岛素抵抗方面较二甲双胍获益更多[19]，但对体重有不良影响，会导致PCOS患者体重增加，这在一定程度上限制了TZDs的使用[20]。但是，鉴于TZDs在糖代谢改善中的作用，TZDs仍然具有较高的临床价值。一项关于吡格列酮(目前临床上使用较为广泛的一种TZDs)为期6个月的研究指出，虽然TZDs增加了PCOS患者的BMI和体脂率，但其显著降低了IGT的发生率，其中40%的PCOS合并IGT患者在治疗后糖代谢紊乱得到了改善[23]。

2.2.3GLP-1RAs

GLP-1RAs可有效改善胰岛素抵抗，从而达到降低血糖的目的，对PCOS患者的代谢异常具有良好的治疗效果[22]。其主要作用在于有效减轻PCOS患者体重。研究发现，回肠内L细胞分泌胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)与受体结合之后，具有促进胰岛β细胞增殖分化及胰岛素分泌的作用，同时还能延迟胃排空。GLP-1RAs还能有效改善肝脏及脂肪组织对胰岛素的敏感性，促进葡萄糖摄取，进而达到改善胰岛素抵抗的目的。相较于二甲双胍，GLP-1RAs在改善胰岛素敏感性、减少BMI及腹围方面更加有效。所以，对于肥胖且同时伴有胰岛素抵抗的PCOS患者，GLP-1RAs是一种较优的选择[19，24]。当二甲双胍不能有效控制血糖时，GLP-1RAs可作为一种有效的替代药物[24]。美国和欧盟已批准利拉鲁肽(目前临床上使用比较广泛的一种GLP-1RAs)作为减肥药物使用，其在改善肥胖、可持续性、耐受性和安全性上有很大优势。使用20周后，利拉鲁肽比奥利司他或单纯的饮食和运动能更有效地减轻体重，但30%～50%的患者服用GLP-1RAs后会出现恶心、呕吐等胃肠道不良反应[25]。此外，虽然GLP-1RAs减重效果显著，但部分PCOS患者会出现停药后体重反弹。有学者针对这一问题进行了研究，发现PCOS患者使用GLP-1RAs减重后，暂停用药，立即予以西格列汀与二甲双胍联合治疗可有效预防体重反弹[26]。另外，在使用GLP-1RAs期间需避孕，同时其治疗费用相较于其他类型的药物偏高[20]。

2.2.4DPP4抑制剂

DPP4广泛分布在细胞表面，使一些生物活性肽失去活性，如肠促胰岛素激素和GLP-1。DPP4抑制剂可以增加患者体内的GLP-1，有效刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放，从而改善血糖水平[27]。虽然目前二甲双胍仍是PCOS患者糖尿病风险干预的首选药物，但部分患者因胃肠道不良反应不能耐受。近期的一项为期12周的前瞻性随机对照研究显示，西格列汀(目前临床上使用比较广泛的一种DPP4抑制剂)能有效改善不能耐受二甲双胍的肥胖型PCOS患者的β细胞功能，有效降低其向IGT和糖尿病的转化[18]。因此，使用DPP4抑制剂治疗肥胖型PCOS患者，可以有效降低血糖和减轻体重。此外，DPP4抑制剂还可以通过增强GLP-1轴适当延迟胃排空，抑制肠道脂肪吸收，促进脂肪组织的分解；同时，增加骨骼肌中脂肪酸的氧化，从而有效防止体重反弹和内脏脂肪组织增加[18]。美国一项关于PCOS的双盲、随机、安慰剂对照、交叉试验表明，西格列汀能够有效减少PCOS患者的内脏脂肪，降低口服葡萄糖耐量试验后的血糖水平[28]。与单纯生活方式相比，DDP4抑制剂作为生活方式干预的补充，可能对二甲双胍不耐受PCOS患者的糖耐量状态、体重维持、身体组成，甚至雄激素水平都有有益的影响[18]。但是，目前关于DPP4抑制剂治疗PCOS的资料有限，治疗仍处于试验阶段[28]。

2.2.5SGLT2抑制剂

SGLT2抑制剂通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，进而增加尿糖分泌，最终达到降糖减重的目的[29]。这种作用机制是非胰岛素依赖性的，不会增加低血糖的发生风险，提高了一定的用药安全性[30]。在动物模型中，SGTL2抑制剂还被证实可通过促进脂肪分解、脂肪酸氧化和脂肪组织褐变，降低体重和减少脂肪含量[30]。有学者对超重和肥胖型PCOS患者进行了一项长达12周的恩格列净(目前临床上使用比较广泛的一种SGLT2抑制剂)与二甲双胍疗效对比临床试验，恩格列净组在降低体重、BMI、腰臀比及全身脂肪方面均有显著效果，但在胰岛素抵抗和雄激素水平方面二者未见明显差异[30]。由于目前SGLT2抑制剂上市时间较短，关于其治疗PCOS的研究仍较少。在临床推广使用SLGT2抑制剂治疗PCOS前，还需要更多的相关研究予以验证。

2.2.6奥利司他

奥利司他是一种有效的羧基酯脂肪酶抑制剂，其通过抑制胃和胰腺的羧基酯脂肪酶活性，抑制食物中三酰甘油的转化，从而减少脂质的吸收，达到减重目的[31-32]。对许多肥胖型PCOS患者而言，长期坚持严格限制饮食和锻炼十分困难。奥利司他可以显著且持续地降低PCOS患者BMI，对PCOS患者的糖尿病风险也具有较好的干预作用。此外，奥利司他联合低热量饮食对肥胖PCOS患者减重效果更明显[31]。有证据表明，与二甲双胍相比，奥利司他在降低超重或肥胖PCOS患者BMI，改善胰岛素抵抗方面具有相似的作用[6，32]，并且奥利司他在减轻体重方面较二甲双胍更胜一筹[32]。但也有研究指出，在排除体重改变这一变量的影响后，虽然奥利司他显著降低了低密度脂蛋白和三酰甘油水平，提高了高密度脂蛋白水平，但对于胰岛素和空腹血糖水平没有明显改善作用[31]。此外，奥利司他也可能引起一定的胃肠道不良反应，如厌油、腹泻、腹胀等[6]，但较二甲双胍更轻，并且通常会随着奥利司他的持续治疗而逐渐消失。因此，相较于二甲双胍，PCOS患者可能对奥利司他具有更好的耐受性和依从性[32]。

3 PCOS患者预防糖尿病的监测与随访

PCOS患者发生糖尿病的风险较普通人群更高。IDF建议对糖尿病进行早期筛查和治疗，以降低疾病的发病率和病死率[10]。PCOS协会建议，雄激素过多和口服葡萄糖耐量试验正常的PCOS患者，应至少每2年筛查1次，如果出现其他PCOS相关危险因素，则筛查频率应更高；若存在IGT，应至少每年筛查1次，评估其发展成糖尿病的风险[33]。

4 小 结

PCOS患者发生糖尿病的风险明显升高。虽然生活方式干预是PCOS患者的一线治疗方法，但是其可行性较差，导致血糖控制欠佳。选择合适的药物干预治疗，可以有效减轻体重，改善胰岛素抵抗，从而改善患者血糖水平，减少糖尿病发生风险，提高PCOS患者的生活质量。目前相关药物对PCOS患者糖尿病风险干预的研究仍然较少，部分药物治疗过程中可能出现一些胃肠道不良反应，需要更多的研究为临床诊疗提供依据。