NLRP3炎症小体对口腔鳞状细胞癌作用的研究进展*

张倩雨，肖莉，彭艳霜，刘英

（川北医学院 口腔医学系，四川 南充637000）

肿瘤相关性炎症在癌症的发生、发展过程中起着至关重要的作用[1-7]，并被称为恶性肿瘤的第七大生物学特征[8]。慢性炎症一方面主要通过调控NF-κB-IL-6-STAT 信号通路在肿瘤发生、发展、迁移和侵袭的过程中发挥着重要的作用[9-11]；另一方面，其可招募免疫细胞和炎症细胞到肿瘤组织，随着肿瘤的进展，这些细胞由抑制和免疫监视的作用逐步演变为促进肿瘤细胞增殖的作用[12]。慢性炎症还可通过增加DNA 损伤率，破坏DNA 修复机制，导致基因的不稳定性和产生突变[13]。

口腔癌症的发病率比较高，居于全身恶性肿瘤发病率的第6 位，其中90%为口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCC）[14]，预后较差，但目前其发病机制尚未明确。口腔作为一个有700多种微生物定植的微环境，长期处于有致病菌的炎症环境状态下，炎症小体与口腔疾病的发生、发展密切相关[15-16]。NLRP3 炎症小体作为核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLRs）家族中的核心蛋白，是机体固有免疫系统的一员，其异常激活与各种慢性炎症、线粒体疾病及肿瘤都有一定的联系[17-18]。现有研究表明，NLRP3 炎症小体与人体内不同肿瘤的进展过程密切相关[19-24]，其活化后可以促进肺癌A549 细胞的增殖和迁移[24]；但与非癌性肝组织相比，其在肝癌组织中的表达却明显降低，且其表达量与肝癌的病理类型及分期相关[25]。

1 NLRP3炎症小体的组成与激活

NLRP3 炎症小体由NLRs 家族成员NLRP3、接头蛋白ASC 和效应蛋白Caspase-1 组成，其激活与孔隙的形成、K+的流出、溶酶体的不稳定及破裂和线粒体活性氧的产生等分子机制有关[18]，且在转录与逆转录水平方面都有一定的调节作用。其激活需要2 种信号，第一信号通过TLR/NF-κB 信号通路上调NLRP3 炎症小体的表达；第二信号由来源于病菌、大量的穿孔素、ATP、粒子的结晶和集聚等的病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）转换而来，在受到危险信号刺激时，NLRP3 的LRR 域与ASC 的PYD 域相互作用，通过ASC 招募pro-Caspase-1，产生Caspase-1 的活化和级联放大反应，进而使pro-IL-1β 和pro-IL-18分泌为成熟的IL-1β 和IL-18，并在一定的情况下通过自我催化和激活诱导细胞凋亡[17-18，26-27]。此外，在NLRP3 炎症小体的非典型活化途径中，革兰阴性菌的胞内脂多糖通过触发Caspase-11，进而活化NLRP3 炎症小体，诱导细胞焦亡[28-30]。

2 NLRP3 炎症小体在OSCC 发生、发展中的作用

2.1 NLRP3炎症小体在OSCC中的作用

相关研究表明，NLRP3 炎症小体在OSCC 中的表达显著升高[31-36]，且其表达量与肿瘤分期、淋巴结转移情况有关[31]，但与HPV 感染无明显相关性[35]；NLRP3 的激活促进OSCC 细胞的增殖、迁移和侵袭[31]以及OSCC 的形成[32]。有学者认为该炎症小体通过NLRP3 炎症小体/IL-1β 信号通路促进抗肿瘤免疫反应[34-35]，从而在OSCC 中发挥关键的作用。为进一步探究NLRP3 炎症小体在OSCC 中的相关作用机制，BAE 等[33]针对嘌呤能受体P2X7（P2X7R）与NLRP3 炎症小体在OSCC 发生、发展过程中的相互作用进行了研究，发现ATP 分子引发激活NLRP3炎症小体后，P2X7R 作为一个细胞毒性通道，两者的高表达共同激活NLRP3 炎症小体信号通路，促进了OSCC 的发生和发展，且两者的高表达与OSCC患者的预后相关； 而FENG 等[36]研究表明microRNA-22 在OSCC 中表达降低，且与NLRP3 的表达呈负相关，认为microRNA-22 可能通过靶向NLRP3 炎症小体在OSCC 中发挥抑制作用，为OSCC的靶向治疗提供了新的思路。

接头蛋白ASC 作为NLRP3 炎症小体的组成部分，在OSCC 的进展过程中尤为关键，但目前对ASC 在OSCC 中的作用尚有争论。WU 等[37]首次报道ASC 参与OSCC 的转移，研究发现，ASC 同NLRP3、Caspase-1 和IL-1β 在OSCC 组织中表达均显著升高，且ASC 的高表达与肿瘤分期、淋巴结分期、肿瘤深度等显著相关，其高表达也可作为OSCC 患者预后不良的标志。然而SHIMANE 等[38]却认为虽然ASC 表达与临床肿瘤分期、侵袭方式等均有显著相关性，但其可能在OSCC 细胞分化和凋亡中发挥调节作用，诱导细胞凋亡，抑制OSCC 细胞的存活，因此ASC 的低表达与OSCC 的预后不良有关。因此，对于ASC 在OSCC 发生、发展过程中的具体作用及其机制，还需进一步探索研究。

2.2 NLRP3 炎症小体激活IL-1β、IL-18 在OSCC中的作用

NLRP3 炎症小体激活后，其下游的pro-IL-1β和pro-IL-18 分泌为成熟的IL-1β 和IL-18[18]，因此，通过发现IL-1β 或IL-18 对OSCC 的作用，可以间接探究NLRP3 炎症小体/IL-1β 或NLRP3 炎症小体/IL-18 信号通路在其中的作用机制。

相关研究证实，OSCC 中IL-1β 表达升高，促进了OSCC 细胞的发生和发展，但其研究的作用机制不同，CHEN 等[39]发现，IL-1β 可以通过上调Grx1的表达，协调OSCC 细胞内活性氧的水平，从而参与OSCC 细胞的侵袭与迁移；WU 等[40]认为，肿瘤来源的IL-1β 通过增强基质糖酵解、诱导肿瘤间质转化过程中的单向乳酸流动，从而促进OSCC 细胞的增殖；而LEE 等[41]学者研究发现，经过烟草和槟榔相关的致癌物刺激后，OSCC 中IL-1β 的分泌增加，引起Akt 信号通路的失调，从而使IL-6、IL-8和生长调节致癌基因α 分泌增加，并通过上皮间充质转化促进了OSCC 的侵袭与发展。

唾液作为OSCC 生活的外部环境，肿瘤细胞分泌的某些可溶性蛋白直接进入唾液中，因此，检测唾液中OSCC 标志物含量可能比检测血清更敏感、更具有特异性[42-43]。唾液也因其易获得、无创性、患者易于接受、可反复采集及便于保存等优势，使寻找唾液中OSCC 的标志物成为研究热点。在KAMATANI 等[44]的研究中发现，OSCC 患者静息唾液中术前、术后的IL-1β 含量变化有显著差异，这提示OSCC 患者唾液中IL-1β 含量的变化可用来早期预测和诊断OSCC。

LI 等[45]研究发现，IL-18 的过表达可以通过Wnt/β-连环蛋白信号通路促进肿瘤细胞上皮间充质转化，诱导OSCC 细胞的侵袭和转移；也可通过激活糖原合成激酶3β 信号通路降低舌鳞癌细胞的存活率，诱导细胞凋亡[46]。

2.3 NLRP3 炎症小体在OSCC 化疗中的作用及影响

5-氟尿嘧啶是目前治疗OSCC 最常用、最有效的药物之一。但由于5-氟尿嘧啶的持续给药，使肿瘤细胞对其产生耐药性，明显减弱了该药对OSCC 的治疗效果，因此，探究OSCC 细胞耐药性的分子机制，有助于改善并制定更有效的治疗方案。有研究表明，经5-氟尿嘧啶治疗后，细胞内活性氧可以激活OSCC 细胞中NLRP3 炎症小体并使其表达增加，而NLRP3 炎症小体的高表达与经5-氟尿嘧啶治疗后OSCC 患者的临床预后不良有关，反之，NLRP3 炎症小体的表达量减少可以增强5-氟尿嘧啶在体内的抗肿瘤作用[47]。因此，在5-氟尿嘧啶治疗OSCC 的过程中，可以考虑阻断ROS/NLRP3 炎症小体/IL-1β 通路，从而提高5-氟尿嘧啶的疗效。

2.4 NLRP3炎症小体在OSCC放化疗后黏膜炎中的作用

OSCC 的预后较差，5年生存率仅有50%，但目前其治疗以手术为主，辅以放化疗，因此，防治OSCC 患者术后并发症可以提高患者生活质量，减轻患者痛苦。口腔黏膜炎是一种较为常见的放疗或化疗后的急性副作用性疾病，其损伤正常组织而形成深层黏膜溃疡，引起患者极度不适，但目前尚无有效的治疗方法[48]。ORTIZ 等[49]针对NLRP3 炎症小体对口腔黏膜炎的作用进行了研究，并评估了褪黑素对该疾病的作用。该研究发现，线粒体氧化应激、生物能量损伤及NLRP3 炎症小体的活化参与了放射治疗后口腔黏膜炎的发生、发展，褪黑激素凝胶可以保护线粒体免受辐射损伤，弱化了NF-κB/NLRP3 炎症小体信号通路的激活，应用褪黑激素凝胶可以恢复舌内褪黑激素的生理水平，防止黏膜破裂和溃疡形成。提示OSCC患者放射治疗后可局部应用褪黑素，预防口腔黏膜炎的发生。

3 结语

综上所述，NLRP3 炎症小体在OSCC 的发生发展、药物治疗及放化疗术后反应中均起着重要作用，但其更深入的作用机制、信号通路有待进一步研究。同时，NLRP3 炎症小体在OSCC 患者中表达量的变化是否可作为早预测、早诊断OSCC 的生物学指标，仍需要更多的基础和临床研究进一步证实。