皮肌炎相关性钙质沉着症治疗进展①

朱丰林 李成荫 易国祥 吴 斌 （重庆市中医院风湿科，重庆400021）

1 背景

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一种以皮肤和肌肉慢性炎症为特征的全身自身免疫性疾病［1］。钙质沉着症（calcinosis cutis，CC）是皮肤和皮下组织中钙异常沉积，也是DM 严重并发症之一。20%~70%青少年皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）患者可并发CC，成人DM 发生率仅10%左右，后者日益引起成人风湿专科医生重视［2-7］。CC 不仅与心脏受累显著相关，还可继发慢性剧烈疼痛、肌肉萎缩、关节挛缩，反复局部炎症易导致皮肤溃烂、脓肿，甚至死亡［8-9］。DM 相关性 CC 发生与 DM 延迟诊治、疾病持续严重、糖皮质激素无效、甲周毛细血管改变及确诊时年龄较小等因素密切相关［10-12］。组织学研究显示，病变类型为羟基磷灰石堆积，而非钙盐［13］。因DM 相关性CC 发病率低，目前其治疗研究较少，仅在单个病例或小病例系列中报道，尚无有效治疗方案。本文综述目前关于DM 相关性CC 临床特点、辅助检查及治疗，为临床提供参考。

2 临床特点及病因

临床上多数DM 相关性CC 是逐渐发展的，多发生于肘部、膝部、屈肌面和臀部等反复摩擦部位的皮内、皮下、筋膜或肌肉间。根据钙质沉着分布，可分为4种亚型：①浅表小丘疹或结节，不干扰机体功能；②真皮或皮下组织较深的结节或肿块，若靠近关节可干扰关节运动；③沿肌筋膜平面弥漫性沉积，常伴疼痛、肌肉挛缩、限制关节运动；④泛化型，可形成“外骨骼”样病变，严重影响机体功能［14］。前3种类型可混合出现，第4型与延误诊治无关［11］。

DM 相关性CC 根据成因可分为5 型：钙质疏松型、营养不良型、转移型、特发性和医源性，其中营养不良类型是最常见亚型。持续活动性炎症导致平滑肌重链肌球蛋白增加、毛细血管壁增厚出现局部组织缺氧或血管生成不足，坏死细胞释放磷酸盐结合蛋白以吸收磷酸盐导致局部组织钙化［15］。组织钙化过程中巨噬细胞和炎症细胞因子（如IL、TNF-α）发挥重要作用［16］。但 DM 相关性CC 发病机制尚未明确，有研究认为变性蛋白优先结合磷酸根离子，进而与钙离子反应形成磷酸钙沉淀［17］；也有学者认为患者受损肌肉将线粒体中的钙释放至基质小泡促进局部钙化［6］。

3 辅助检查

X 线平片是筛查CC 最简便、最有效的方式，也是主要诊断依据，但仅能显示疾病晚期改变［18］。改良钼靶摄影有助于CC 早期诊断；骨扫描可用于评估全身皮下钙沉着程度，以及对治疗的反应［19］；腹部超声可排查内脏CC，其后方声影提示钙化［9］。

皮肤活检是CC 诊断的金标准，但因伤口难以愈合、感染风险高，术前需全面评估慎重进行［19］。组织学可见真皮和皮下细胞组织中小血管中层钙化，血管内纤维蛋白血栓、内膜下纤维化、炎症浸润和内皮损伤，但无法显示血管炎迹象［20］。

细菌培养适用于局部皮肤溃疡伴含钙渗出物部位，结果可能仅含非晶态钙和磷的无菌液体，光镜下细胞分析也仅显示巨噬细胞［16］。此外，含钙渗出物中可发现IL-6、IL-1β和TNF-α水平高度升高［21］。

肌炎自身抗体谱已被广泛用于指导DM 治疗和预测并发症及预后，VALENZUELA 等［5］发现 CC 发病与抗NXP-2 抗体显著相关，与抗TIF1-γ 抗体呈负相关，抗MDA-5 抗体虽在CC 患者中较常见，但与CC发病无相关性。

遗传学中，携带 TNF-α-308AA 等位基因 JDM 患者与携带TNF-α-308G 等位基因的患者相比，前者发生钙化的风险更高［22］。HLA-DRB1*08 可能是高加索儿童JDM 携带抗p140 抗体（又名抗NXP-2 抗体）免疫遗传的危险因素［5，23］。

4 治疗

理论上针对DM 相关性CC 主要有3 种治疗策略：①积极治疗DM 实现快速、完全控制炎症；②直接调节钙代谢以减少钙化；③采取手术切除或外治法对症治疗［11，24］。

4.1 控制潜在炎症治疗 理论上常规免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢素、硫唑嘌呤等免疫抑制治疗或许有助于改善预后、降低CC 发生率［11］。但研究发现，大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂使用与CC 发生密切相关，可能原因为患者发病后本身炎症较重、无法得到及时有效控制，但也从侧面反映激素冲击对 CC 治疗无效［8，25-26］。本文主要讨论采用或加用静滴免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、生物制剂治疗、沙利度胺和病灶局部注射皮质类固醇等方案治疗CC的成功案例。

4.1.1 IVIG IVIG 是CC 治疗最常用方案，可能机制为IVIG 与树突状细胞相互作用，抑制效应性巨噬细胞；IVIG也可通过抑制巨噬细胞干扰素γ受体，抑制干扰素介导的巨噬细胞活化［25］。PEÑATE 等［27］报道，1 例 55 岁 DM 相关性 CC 患者接受大剂量类固醇、甲氨蝶呤、环孢素等免疫抑制剂治疗2年后病情恶化，加用地尔硫䓬（120 mg/d）治疗3 个月仍无效，改为每月给予IVIG 2 g/kg，0.4 g/d，连续5 d，同时逐渐减少类固醇剂量。5 个疗程后，患者皮下钙化及放射学表现均得到有效改善，皮损完全消失，随后给予每年1 次IVIG 维持治疗，逐渐停用强的松，5年内未复发。

4.1.2 生物制剂治疗 生物制剂可减少钙质沉着，尤其是糖皮质激素、甲氨蝶呤、IVIG 无法控制疾病情况下。最常用生物制剂有抗TNF-α 治疗、抗CD20 单克隆抗体［25］。抗 TNF-α 治疗尤其是单抗制剂已被证明对JDM 相关性CC 有效，可能与皮下含钙液体中含高水平 TNF-α 有关［21，28］。RILEY 等［28］报道，5 例难治性 JDM 相关性 CC 患者分别于 0、2 和6 周给予英夫利昔单抗3 mg/kg 治疗，8 周/次，开始治疗的8~30个月间，5例患者肌肉无力、关节挛缩和钙质沉着症状均有所改善，其中4 例患者虽仍存在钙质沉着，但病灶变软、不再疼痛且范围较小。

抗CD20 单克隆抗体即利妥昔单抗，用于DM 相关性CC 治疗的可能机制为CD20 阳性淋巴细胞在肌炎患者肌肉和外周血中含量较高［29］。VARGAS等［29］报道，给予 1 例 6 岁 JDM 相关 CC 患者甲泼尼龙冲击、甲氨蝶呤（15~25 mg/周，每季度1疗程）、连续静滴3 d帕米磷酸钠（30 mg）以及依那西普（25 mg/周）治疗8 个月，患者肌力下降、关节挛缩、皮肤钙质沉着无明显改善，给予4 次利妥昔单抗（375 mg/m2）治疗，6个月后肌力逐渐恢复、钙质沉着逐渐减少，6年后随访患者停止使用免疫抑制剂，钙质沉着明显减少、肌力恢复正常、关节挛缩缓解。但也有研究认为利妥昔单抗对DM 相关性CC 消退或改善效果有限［30］。

4.1.3 沙利度胺 沙利度胺的主要作用机制为选择性抑制 TNF-α 和 IL-6 mRNA 表达，同时可抗血管生成、抑制转录因子核因子κ-β活化，故可用于对常规糖皮质激素、免疫抑制剂甚至依那西普无效者［31］。MIYAMAE 等［21］报道，1 例 14 岁 JDM 继发严重CC 患者，伴有反复发热、嗜睡、肌肉疼痛、肌肉无力和皮疹，给予甲泼尼龙冲击、环磷酰胺、环孢素、硫唑嘌呤、抗TNF-α 制剂、丙磺舒、氢氧化铝等方案配合手术清除治疗7 年依然无效，将依那西普改为沙利度胺50~75 mg/d 后发热、局部疼痛和钙质沉着缓解，15 个月后全身PET-CT 显示，皮下钙化病灶周围热点减少，18 个月随访中未新发钙质沉着及反复发热等症状。

4.1.4 病灶内注射皮质类固醇 病灶局部注射皮质类固醇或许可有效减轻局部炎症从而减少钙质沉着、促进钙化物质溶解和吸收。1 例10 岁JDM 男性患者左肘（尺骨鹰嘴囊区）CC继发关节挛缩，采用秋水仙碱和周期性静脉注射帕米磷酸（3个月/次，共5 次）治疗失败，给予病灶局部多次穿刺注射皮质类固醇80 mg 和1%塞洛卡因，2 年随访中局部钙化组织消失，且未出现新的病变［32］。

4.2 调节钙代谢的治疗方法 虽然DM 相关性CC是在钙/磷代谢正常情况下发病，但既往成功案例通过调节钙代谢后获得成功，常用药物有地尔硫䓬、双磷酸盐制剂、华法林、丙磺舒、氢氧化铝等。

4.2.1 地尔硫䓬 地尔硫䓬作为钙通道阻断剂之一，可能通过抑制钙离子流入细胞影响巨噬细胞内钙水平发挥作用［11］。VINEN 等［33］报道 1 例成人 DM患者接受每日360 mg地尔硫䓬治疗，2.5年后CC 明显减轻。但临床常推荐联合治疗，JIANG 等［9］报道12岁男性JDM相关性CC患者单用强的松（50 mg/d）治疗2 个月后组织钙化未见明显改善，加用地尔硫䓬（30 mg/d）治疗3 个月后，组织钙化减轻、关节功能明显改善。地尔硫䓬是DM 相关性CC 治疗常用药物，50%以上患者部分或完全缓解，但可治疗剂量较高［2~4 mg/（kg·d）］［34］。

4.2.2 双磷酸盐制剂 JDM 患者钙转换率较高，双磷酸盐不仅可通过减少钙周转（钙沉积来源）和抑制已钙化组织加重，还可选择性破坏巨噬细胞并抑制其炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）产生［11，16］。PUCHE 等［35］和 GIRI 等［36］均报告 JDM 相关性 CC 患者静脉注射帕米磷酸钠［1 mg/（kg·d），连续 3 d，3 个月/次］后，所有患者CC 显著减轻，部分甚至完全清除。SLIMANI 等［37］报告 1 例 14 岁 JDM 相关性广泛CC 女性患者接受糖皮质激素、秋水仙碱治疗6 个月后，皮下钙化及疼痛仍继续发展，改用每年帕米磷酸钠（第 1 年每 3 个月 15 mg，第 2 年每 4 个月30 mg）治疗，2 个月后疼痛、皮下硬结和髋关节活动显著改善，2 年后完全消失，随访5 年无新发钙化报告。

MUKAMEL 等［16］报告 1 例 6 岁男孩接受甲泼尼龙冲击加甲氨蝶呤治疗3 年多，有效控制DM 情况下，出现膝盖、臀部、肩膀、唇周钙质沉着并逐渐丧失活动能力，接受地尔硫䓬治疗2 年后病情仍进一步恶化，伴有频繁蜂窝织炎、发热，加用阿仑磷酸钠2 个月后（10 mg/d），软组织开始软化、关节功能开始改善，治疗1年后钙化沉积几乎完全消失，且治疗期间发热和蜂窝组织炎未再发作，并可进行跑步、游泳和穿衣等活动。双磷酸盐可阻止并部分逆转钙化过程，故有研究认为其更适合DM 继发弥漫性CC 治疗［34］。

4.2.3 华法林 维生素K 在骨骼或组织钙结合过程中起重要作用，华法林作为维生素K拮抗剂，可能影响维生素K 循环以减少皮下钙质沉积［38］。MAT⁃SUOKA 等［38］给予 1 例 27 岁男性 DM 相关性 CC 伴膝关节活动障碍患者华法林治疗（1 mg/d），3 年后周身钙化结节变小，膝关节活动度改善。但LAS⁃SOUED 等［39］给予 5 例 DM 继发弥漫性 CC 患者华法林治疗（1 mg/d），随访1 年发现CC 未得到改善，可能是γ-羧化形式的MGP 抑制钙质沉着，华法林却抑制MGP 羧化［24］。华法林可能更适合维生素K 升高的DM 相关皮下CC，或华法林对小钙化沉淀物（直径＜2 cm）有效，而对长期、较大、弥漫性钙沉着皮损无改善作用［34］。

4.2.4 丙磺舒 JDM 钙化可能与磷代谢改变有关，丙磺舒可通过提供肾脏磷酸盐清除率而有效减少钙化，显著减少皮下和肌肉内钙质沉积［40］。NA⁃KAMURA 等［41］报道，1 例 11 岁男性 JDM 患者接受糖皮质激素和环孢素A治疗后仍出现双腿弥漫性钙质沉着，应用丙磺舒17 个月后钙质沉着明显改善。EDDY 等［18］报道，1 例 19 岁男性 JDM 继发严重泛发性CC 患者接受激素、免疫球蛋白、环孢素、双磷酸盐、磷酸制剂、氢氧化铝等治疗3年后钙质沉着区域仍在进展，加用丙磺舒（250~500 mg/d）治疗7 个月后组织钙化、关节功能等明显改善，但在其文献回顾中也发现诸多丙磺舒治疗失败案例。

4.2.5 氢氧化铝 氢氧化铝的作用机制为结合磷并减少磷在肠中吸收［15］。NAKAGAWA 等［26］报道，1 例JDM 继发严重泛发性CC 患者加用氢氧化铝治疗（每1.0 g/次，3 次/d），8 个月后钙沉着明显清除。DM 相关性 CC 对氢氧化铝（1.8~2.4 g/d）治疗反应良好，无不良反应［11，15］。但肾功能不全患者接受氢氧化铝治疗时应谨慎，因为铝积聚可引起骨质疏松、肌病或痴呆［11］。

4.3 外科治疗及外治疗法

4.3.1 外科治疗 结合内科方案长期规律治疗，外科手术摘除或刮除治疗可能是较大结节样、肿块样病变的最佳选择［34］。对于小区域浅表病变，精准且无创伤的二氧化碳激光疗法是有效治疗方案［11，42］；局部皮下钙化软化或皮肤溃疡并钙质物质渗出部位在抗感染治疗同时，切开引流是首选方式［16］。

4.3.2 外治疗法

4.3.2.1 冲击波碎石 CC是引起慢性疼痛的主要原因，体外冲击波碎石可有效缓解皮下CC 引发的疼痛，CHAN 等［43］报道，1 例 23 岁男性 DM 相关性 CC患者因钙质沉积引发剧烈疼痛，服用非甾体抗炎药和阿片类药物并未缓解，经2 个疗程体外冲击波碎石治疗后，疼痛明显减轻，尽管钙化沉淀物体积无变化，但6个月内未再服用阿片类药物。

4.3.2.2 米诺环素 米诺环素可抑制包括基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）在内的胶原分解酶。MMP 是锌依赖内肽酶，在结缔组织重塑中发挥关键作用，外用可减轻炎症和溃疡、促进伤口愈合，并可与钙结合缩小钙质沉淀物体积［44］。

4.3.2.3 硫代硫酸钠（sodium thiosulfate，STS） STS具有将钙螯合为硫代硫酸钙盐的能力，促进钙溶解，还是一种有效抗氧化剂和血管扩张剂，有利于皮肤溃疡愈合、减轻局部疼痛，外用STS是一种耐受性相对较好的CC辅助治疗法［45-46］。静脉STS方案对于肾功能正常患者是不切实际的，可能导致全身副作用，包括严重代谢性酸中毒［46］。PAGNINI 等［47］报道，1 例 3 岁 JDM 继发弥漫性 CC 及严重溃疡患者接受激素冲击、甲氨蝶呤皮下注射及阿仑磷酸钠治疗2 年未见明显好转，遂改为给予3%~10%STS 每天外敷肢体钙化灶，9 个月后皮下钙化明显消退、皮肤溃疡好转。有学者建议局部给药浓度为25%，并建议在溃疡完全治愈后至少巩固治疗 2 个月［45，48-49］。但也有部分患者对本治疗无效，无效者可尝试局部注射STS治疗（1周/次，1~3 g/次）［45-46，48］。

5 结论

虽然CC 是DM 患者显著疼痛和残疾的主因之一，但其机制及治疗研究较少，多数报告均为个案报道的经验性治疗，且多集中于JDM。各种方案使用效果不同，可根据临床实际情况单独或联合使用。小的钙化沉积或较大的局限性病变可通过手术切除、二氧化碳激光疗法、华法林等治疗。广泛性病变通常需要全身综合治疗，如IVIG、双磷酸盐制剂、丙磺舒、氢氧化铝等。手术可在几天或几周内看到疗效，而系统治疗可能需要几个月、甚至几年才能起效。手术治疗有感染、复发等风险，全身治疗也具有副作用（如华法林治疗有出血风险、氢氧化铝治疗有骨质疏松风险等）。因发病率较低，随机对照试验无法用于指导此类异质性疾病治疗，但笔者相信随着针对潜在炎症积极、有效和针对性诊治手段不断发展，CC 并发症发生率有望降低；同时也期待更多、更深入的临床报道和动物实验寻找有效、公认的治疗方案。