中医药治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症研究进展❋

沈文娟，金 宝，李浦媛，潘瑜佳，尤天娇，黄玲玲，李 欣，王 颖，张 杨△

(1. 黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨 150040； 2. 黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040； 3. 哈尔滨二四二医院,哈尔滨 150060)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是青春期及育龄期女性常见的生殖内分泌疾病，影响着世界6%～21%的女性[1]。PCOS以临床/生化高雄激素血症、慢性无排卵、胰岛素抵抗和多囊卵巢为特征[2]。高雄激素血症(hyperandrogenism，HA)是PCOS病理生理学中的一个关键因素，80%～85%的PCOS患者伴随发生HA[3]。雄激素过多可引发卵泡过早闭锁造成排卵障碍，还会导致皮脂腺代谢旺盛，临床多表现为月经稀发、闭经、不孕、痤疮、多毛、肥胖等。多囊卵巢综合征高雄激素血症(PCOS-HA)远期还可引发子宫内膜癌、2型糖尿病、高胰岛素血症、高血脂、心血管类疾病等[4-5]。目前西医治疗PCOS-HA主要以降低雄激素，调整月经为主，但其药物却引发了异常子宫出血、体质量增加、胃肠道不适及肝功能损害等副反应[6]。近年来，中医药治疗 PCOS-HA的临床研究日益增多，方式愈发多样化，其展现了副作用小、有效率高、疗效稳定等优势。现将中医药治疗PCOS-HA的进展述评如下。

1 病因病机

中医古籍中尚无PCOS这一疾病名称，根据其临床表现属于中医学“不孕症”“闭经”“月经过少”“月经后期”“癥瘕”等范畴。对于PCOS-HA病因病机现代中医有多方论述，主要集中在以下三方面。一是肾虚血瘀[7]。肾为先天之本，肾气亏损，元精亏耗，肾水枯竭，血脉不盈，血虚日久而瘀，肾阳不足，命门火衰，血脉不得温养、寒凝而致瘀，瘀血阻滞冲任，胞宫失养则表现为月经后期、闭经、不孕；肾阴不足，真阴亏损，乙癸同源，水不涵木，肝火犯肺，郁火蒸腾于头面则表现为痤疮；二是肝失疏泄[8]。女子以肝为用，情志不遂，肝气郁滞，疏泄失常，肝藏血，冲为血海，气血运行障碍进而导致冲任气血失序，血瘀胞宫则表现为月经后期、闭经、不孕；冲任闭塞，经血不通，血余则毛生，表现为多毛；三是脾虚痰湿[9]。脾为后天气血生化之源，脾气虚弱，水谷精微失于输布，气血生化不足则表现为月经过少、闭经；脾虚痰聚变为水湿与膏脂，留滞脏腑与肌肤则表现为肥胖；痰湿凝结，痰浊内蕴，循经上逆，凝滞于面部则表现为痤疮。综上，本病的发生与肾、肝、脾及冲任二脉关系密切。肾虚为本，继发肝瘀、脾虚，瘀血、痰饮、水湿互结引起一系列临床症状。

2 中医治疗

2.1 辨证分型治疗

辨证论治是中医学的诊治核心，现代中医对于PCOS-HA的诊治主要集中于肾虚证、血瘀证、痰湿证及其相关兼证，取得了一定疗效。刘玉兰等[10]将120例肾虚血瘀证PCOS-HA患者随机分为治疗组和对照组各60例，分别给予地黄丸合芎归二陈汤加减及达英-35治疗，3个月后治疗组月经恢复率86.67%，对照组68.33%(P<0.05)，治疗组血清睾酮(testosterone，T)、双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)、硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA-S)、游离睾酮(free testosterone，FT)的降低及多毛症状的改善均优于对照组。侯丽辉[11]多年临床经验总结的补肾化痰方，在改善PCOS-HA患者血清T、促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)及卵巢体积方面取得较好疗效，相比于达英-35组，中药组停药3个月后患者卵巢体积仍维持在治疗后水平，临床疗效稳定，不良反应发生率低。刘新敏等[12]针对肾阴虚火旺证PCOS-HA患者，运用加减知柏地黄汤可显著降低血清T及LH值，进一步改善痤疮症状，恢复月经周期，基础体温(basal body temperature，BBT)双向率为23.3%。方庆霞等[13]运用补肾促排方治疗肾虚痰滞证PCOS，治疗后患者雄激素降低，子宫内膜增厚，中药组妊娠率35.71%高于克罗米芬组的14.29%(P<0.05)。李亚俐等[14]以补肾活血健脾化痰法治疗本病，3个月后患者痤疮、多毛、排卵情况均改善，总有效率69%。

2.2 经方加减治疗

中医经典名方经过几千年的临床经验沉积，量少而立专，应用经方加减治疗PCOS-HA取得了较好疗效。深入挖掘经典名方的内涵更易推进中医药现代化与国际化。吴美兰[15]认为，PCOS-HA患者的痤疮是因肾阳虚所导致，故采用“引火归源”法以右归丸为主方，根据阳虚程度适当调整肉桂、附子用量，上焦火旺者加黄芩、黄连，一般用药7 d痤疮明显消退，15～30 d完全消退，部分患者用药3个月后雄激素水平降至正常，月经周期恢复且痤疮未见复发。崔风云[16]等应用甘芍汤治疗PCOS-HA疗效显著，且无明显不适，肝肾功能未见异常。周芳芳[17]依据李兆艾多年临床经验总结PCOS的发生与肝郁、肝火关系密切，应用芍药甘草汤加减治疗PCOS近20年，治疗后患者雄激素水平及月经周期基本恢复正常，总有效率达88.89%。陶莉莉等[18]以龙胆泻肝汤加减清肝泻火治疗本病肝经郁火型患者，治疗后血清FT、雄烯二酮(androstenedione，AND)降低，痤疮及月经周期较治疗前好转，疗效与达英-35相近且无副反应发生。邓丽玲等[19]以丹栀逍遥散随证加减治疗PCOS-HA，较达英-35可更快降低患者的雄激素。郑慧颖等[20]以加味芎归二陈汤、潘文等[21]以五苓散加补肾化瘀中药治疗肥胖型PCOS，治疗后患者雄激素、体质量指数(body mass index，BMI)及腰臀比(waist and hip ratio，WHR)均降低，疗效确切。

2.3 特色周期治疗

中药特色周期疗法是依照中医妇科学的基础理论，根据妇女月经周期中阴阳转化、消长平衡和气血盈亏变化规律分期用药，取得较为满意的疗效。沈绍功[22]以痰虚分治法治疗PCOS，月经期以活血药和利水药为主，使月经排出干净；经后初期重点为调肾补虚，促进经血恢复；排卵期前补肾或化痰利湿配以活血、温通药物以促进排卵；经前期着重补肾活血，促进月经来潮。此疗法在改善患者痤疮症状、恢复月经方面疗效显著。林静等[23]总结刘英杰序贯疗法诊治PCOS，经期自拟活血通经汤(桃仁、红花、当归、川芎、乳香、益母草等)，卵泡期应用调经促排汤，排卵期应用五子衍宗汤；黄体期自拟调经促孕方(桑寄生、黄芪、党参、当归、茯苓、白术、山药、鸡血藤等)，结果显示治疗后患者血清T值基本恢复正常，促黄体生成素/促卵泡生成素(LH/FSH)比值降低，BBT呈双相。侯丽辉[24]在月经前半周期以补肾为主，后半周期以疏肝为主，治疗3个月后PCOS患者高雄症状改善，排卵率逐渐升高。陶剑飞等[25]治疗PCOS以金匮肾气丸为基本方，经后期加枸杞子、何首乌补肾调冲，排卵前期加丹参、泽兰、香附理气活血，排卵后期加杜仲、桑寄生、续断等温补肾阳，经前期加桃仁、川牛膝、红花促进经血排出。治疗后患者雄激素降低，排卵恢复，总有效率为80%，停药3～6个月后随访，中药组较达英-35组可显著维持排卵疗效。

2.4 中药单体治疗

中药单体具有多靶点、多途径、经济实惠等特点，归纳中药单体作用于PCOS-HA的机制特点，为深入探究中药治疗本病的价值提供有益参考。隐丹参酮是中药丹参提取物的主要活性脂溶成分[26]。研究[27]发现，隐丹参酮可通过降调PCOS大鼠雄激素合成酶的表达，从而降低T的前体物质17-羟孕酮(17α- OHP)水平，进而抑制雄激素分泌。俞瑾等[28]研究发现，隐丹参酮可下调17-α羟化酶(CYP17)基因及雄激素受体(androgen receptor，AR)的表达，从而逆转PCOS-HA大鼠血清雄激素水平，改善HA状态。王娜梅等[29]发现，丹参酮胶囊联合门氏消囊饮可改善PCOS患者高雄症状，提高排卵率及妊娠率，其疗效优于单纯服用门氏消囊饮。黄连素又名小檗碱，是提取自中药黄连的异喹啉类生物碱[30]。张跃辉等[31]研究发现，黄连素通过下调与雄激素合成相关的卵巢CYP17 a1基因表达，上调催化雄激素转化成雌激素的卵巢CYP19 a1基因表达，从而调整PCOS大鼠体内雄激素的合成与转化进而降雄。郑慧颖等[32]发现，黄连素有治疗PCOS-HA的作用，其通过降低卵泡膜细胞的细胞膜上类固醇合成，急性调节蛋白(Star)密度降低血清T值。1项系统评价荟萃分析显示[33]，甘草能够抑制雄激素的合成，其通过增强CYP17活性进而降低T值、升高孕酮(estradiol，E2)值，增加排卵。李威等[34]研究表明，甘草次酸作为甘草的主要成分，可通过提高猪卵巢颗粒细胞一磷酸腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)mRNA的表达，抑制胰岛素抵抗颗粒细胞过高的雄激素分泌能力及CYP17 mRNA的表达水平，而达到降雄的目的。葛根素是从豆科植物葛及野葛中提取的一种异黄酮类化合物，为中药葛根的主要有效成分[35]。李文静等[36]证实，葛根素在降低肥胖型PCOS患者血清T、升高性激素节球蛋白(sex hormone-bliding globulin，SHBG)、纠正BMI指数方面可起到正向调节作用。

2.5 针灸治疗

针灸作为一种“绿色”治疗理念，具有鲜明的中医特色，在治疗PCOS-HA的过程发挥了积极作用。Jedel E等[37]纳入84例PCOS-HA合并排卵障碍患者，随机分为电针组、体育运动组及无干预组。治疗16周后，电针组与体育运动组比较血清T下降25%，痤疮评分下降32%；电针组月经频率从0.28次/月增加至0.69次/月，优于其他2组，继续随访16周发现，电针刺激的疗效具有维持效应。曹于等[38]应用董氏针刺法(妇科、还巢、阴陵泉、关元、子宫等)治疗PCOS，对照组给予达英-35，结果显示此法可有效降低患者雄激素水平，改善卵巢功能，2组疗效组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。徐佳等[39]观察血清胰岛素及T对肥胖型 PCOS患者的影响，采用耳穴贴压(胃、脾、口、内分泌等)配合电针(曲池、天枢、四海、关元等)，总有效率89.7%。杨改红等[40]通过针刺(关元、子宫、三阴交、太冲等)配合口服桂枝茯苓丸治疗PCOS，3个疗程后联合组高雄激素血症发生率为2.22%，桂枝茯苓丸组为20.00%(P<0.05)，提示针药联合对于患者雄激素的改善优于单纯口服中药，且无副反应发生。

3 中西医结合治疗

中西医结合疗法可将中医的辨证论治与西医的精准靶点优势互补，显著提高治疗效果，现多见中药联合来曲唑、达英-35等治疗PCOS-HA。王丹[41]应用苍附导痰汤联合来曲唑治疗PCOS，结果显示在改善痤疮评分、降低雄激素、提升排卵率及妊娠率方面较单用来曲唑更优。华彩红等[42]选取92例PCOS患者，其中观察组口服祛瘀化痰汤(淫羊藿、枸杞子、菟丝子、巴戟天、山茱萸、苍术、茯苓、法半夏、陈皮、当归等)联合达英-35，对照组仅使用达英-35治疗，3个月后观察组总有效率为91.31%，对照组73.91%(P<0.05)，表明中西医结合治疗对患者体内雄激素、瘦素、内脂素及脂联素的改善更有效。

4 结语

PCOS-HA病机复杂，病证多样，根据患者的病情不同，临床治法多样。中医及中西医结合治疗本病优势明显，取得了较为满意的疗效，临床值得推广。如利用现代医学手段重视经典方药的挖掘整理及中药单体的作用机制探寻，有利于推进中医药现代化与国际化。纵观已发表的文献仍存在以下不足。一是PCOS-HA的远期并发症繁多。目前研究观察周期多为1～3个月，缺乏对远期疗效的跟踪及安全性随访观察；二是针灸治疗副作用小，但针刺方法繁多。在穴位选择、针刺时间、深度等方面尚无固定或统一的执行标准；三是各种联合治疗方案缺乏统一的临床试验原则及疗效评价标准。中医药治疗在疗效中所占比重不能完全阐明，今后应着重开展系统科学、设计严谨的多中心、大样本随机对照试验，利用循证医学证据，系统评价中医药治疗本病的疗效及安全性，以更好地发挥中医的优势与特色，进一步优化对PCOS-HA的调治。