基于多模态MRI的影像组学在儿童髓母细胞瘤中的研究进展

王浩入，陈欣，余春霖，何玲

重庆医科大学附属儿童医院放射科，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014；*通信作者 何玲 heling508＠sina.com

髓母细胞瘤（medulloblastoma，MB）是儿童最常见的颅内恶性肿瘤，约占儿童中枢神经系统肿瘤的20%[1]。2016年世界卫生组织（WHO）在中枢神经系统肿瘤分类中，将分子和遗传分型整合到诊断中，根据肿瘤中信号通路的表达和基因突变的不同，将MB分为4种分子亚型，包括WNT型、SHH型、3型和4型。不同分子亚型的MB预后具有明显差异[2]。尽管根据病灶发生部位、形态、强化形式及信号成分特点等常规MRI表现，对判断MB的病理和分子特征具有一定的价值[3-4]，但基于多模态MRI的影像组学通过挖掘和分析不同序列图像肿瘤感兴趣区中潜在的影像数据，能提供更多的组织解剖结构和功能信息，在识别和预测MB的生物学特征和疾病进展等方面具有较大的优势[5-6]。本文对基于多模态MRI的影像组学在儿童MB中的研究进展进行综述。

1 多模态MRI 影像组学对儿童MB 的诊断与鉴别诊断

与成人脑肿瘤的分布不同，后颅窝是儿童脑肿瘤的好发部位，约占儿童脑肿瘤的54%～70%[7]。MB是儿童后颅窝最常见的肿瘤，其次为毛细胞型星形细胞瘤（pilocytic astrocytoma，PA）和室管膜瘤（ependymoma，EP）[8]。由于MB的恶性程度高于PA和EP，因此准确鉴别儿童后颅窝肿瘤有助于制订最佳治疗策略。既往研究表明，测量扩散加权成像序列中的表观扩散系数（ADC）有助于儿童后颅窝肿瘤的分级和分型[9]。Rodriguez等[8]纳入40例儿童后颅窝常见肿瘤，分别从术前T2WI、增强T1WI和ADC图像中提取一阶和二阶影像组学特征，采用支持向量机分类方法建立模型，发现基于ADC的直方图特征（如第25、75百分位数和偏度）是有效鉴别MB与PA、EP的最佳指标。Wang等[10]进一步探讨了ADC直方图鉴别儿童MB和PA的价值，发现MB的ADC分布峰度和偏度高于PA，而均值、方差和第1、10、50、90百分位数均低于PA。既往研究发现[11-13]，基于增强T1WI和T2WI的灰度直方图分析或纹理分析鉴别儿童MB与其他后颅窝肿瘤也具有较高的价值。在轴位T2WI图像上，峰度值的鉴别诊断价值较高，其鉴别MB与PA的曲线下面积、敏感度和特异度分别为0.972、95.8%和97.2%；鉴别MB与EP的曲线下面积、敏感度和特异度分别为0.932、91.7%和89.8%[11]。而在增强T1WI矢状位图像上，变异度鉴别MB与PA、EP的效能最好[12]。同时，Wagner等[14]分析33例儿童小脑MB与PA的扩散张量成像图像，计算并比较MB与PA基于各向异性分数（fraction anisotropy，FA）、平均扩散系数（mean diffusivity，MD）、轴向扩散系数（axial diffusivity，AD）和径向扩散系数（radial diffusivity，RD）的一阶直方图特征，发现PA的MD、AD和RD直方图第25、75百分位数均高于MB，其中，MD第25百分位数鉴别MB和PA的效能最好。

由于从高维数据空间中提取的绝大部分影像组学数据是冗余或无意义的，为了提高影像组学特征的可靠性和可重复性，需要更可靠和更有效的特征降维方法和机器学习方法[15]。Dong等[16]从MB与EP的增强T1WI和ADC图像中提取形态、直方图和纹理特征，比较采用3种特征降维方法和4种机器学习方法组合构建的12种模型鉴别MB与EP的效能，结果显示基于多变量逻辑回归和随机森林的模型效能最好。通常情况下，选择最佳机器学习方法需要人工手动测试，往往费时费力。基于树表示的工作流优化（the tree-based pipeline optimization tool，TPOT）是自动化机器学习的一种形式，可以在非人工干预下自动选择最佳机器学习方法。Zhou等[17]利用包括T2WI、增强T1WI和ADC在内的多序列图像，比较基于TPOT的自动化机器学习和人工手动构建的模型用于鉴别MB与PA、EP的效能，发现TPOT模型的效能优于人工选择的模型，表明TPOT自动化机器学习有助于自动构建最佳影像组学模型。然而，TPOT在一定程度上受样本量大小和样本平衡度影响，样本量过小及样本不平衡会导致影像组学特征的过拟合，进而影响机器分类模型的效能。在另一项鉴别儿童后颅窝肿瘤的多中心研究中，Quon等[7]采用深度学习分析617例MB与非MB肿瘤的T2WI图像，发现深度学习模型诊断儿童后颅窝肿瘤的准确度较高，与4名经验医师的阅片准确度相仿，表明深度学习有助于儿童后颅窝肿瘤的智能诊断。

2 多模态MRI 影像组学用于儿童MB 的分子亚型评估和预后预测

2016年WHO指南将MB的组织病理类型主要分为经典型、促结缔组织增生/结节型、促结缔组织增生伴广泛结节型以及大细胞型/间变型；同时，将MB划分为4种分子亚型，即WNT型、SHH型、3型和4型。大细胞型/间变型常见于儿童3型分子亚型。MB分子分型较组织病理分型具有更好的临床意义，不同分子亚型的MB具有不同的临床表现、预后、组织学特征及基因表型，如WNT通路激活的MB预后较好，5年生存率可达90%；而3型MB的总生存率低于50%[2]。尽管基因检测仍是MB分子分型的“金标准”，但根据影像学特征对MB亚型进行术前预测对临床有较大价值。Dasgupta等[18]研究发现，从术前多参数MRI中提取的常规定性影像学特征与MB分子亚型具有相关性，基于强化方式和囊性成分等定性影像学特征构建的列线图预测SHH型的准确率最高（95%），而对WNT型的准确率最低（41%）。在一项多中心研究中，Iv等[19]利用增强T1WI和T2WI图像提取定量影像组学特征，采用非参数秩和检验和支持向量机进行特征降维和模型构建，比较基于两数据集的十折交叉验证和基于3个数据集的独立交叉验证对模型效能的影响，发现基于两种交叉验证方法构建的支持向量机模型均能有效预测SHH型和4型，但对WNT型和3型的预测效能较差，可能与WNT型和3型的样本量偏小以及异质性较强有关。同时该研究发现，与单独序列模型相比，联合增强T1WI和T2WI特征的模型预测效能更好。Yan等[20]在一项应用功能MRI进行影像组学分析的研究中，通过分析T1WI、增强T1WI、T2WI、FLAIR和ADC等多参数MRI，分别利用临床特征和定性、定量影像特征建立预测MB分子亚型的随机森林模型，发现基于11个定量特征的影像组学模型预测WNT型、SHH型、3型和4型的曲线下面积分别为0.826 4、0.668 3、0.600 4和0.697 9，而合并临床特征和定性、定量影像特征的复合模型能有效提高对4种分子亚型的预测效能，其中复合模型对WNT和SHH型的预测效能最好，其曲线下面积分别为0.909 7和0.865 4。

儿童MB治疗后易复发，且复发患儿预后不良。吕青青等[21]分析MB复发组和无复发组的T2WI直方图特征发现，复发组的方差显著小于无复发组，提示T2WI直方图特征有助于评估MB治疗后的复发风险。目前，分子亚型是影响MB预后的主要因素，3型和4型预后通常最差。Li等[22]从38例非WNT和SHH型MB的术前增强T1WI图像中提取直方图特征和基于灰度水平共生矩阵的纹理特征，发现灰度水平共生矩阵的能量和同质性与患者2年总生存率显著相关，且同质性是预测非WNT和SHH型预后的独立因素。Yan等[23]利用从多参数MRI图像中提取的低阶和经滤波转换的高阶特征预测患者的总生存率和无进展生存率，发现合并影像组学特征的临床复合模型具有更好的预测效能。同时，该研究中的预后模型主要由直方图特征和纹理特征构成，这一结果强调了肿瘤内体素强度和纹理不均一性的潜在预后价值。除分子分型外，准确判断MB是否发生脑脊液播散对于预测预后也具有重要意义。Zheng等[24]研究基于术前增强T1WI图像的影像组学特征对于预测MB脑脊液播散的价值，发现联合临床和影像组学特征的复合模型的预测效能最好，在训练集、内部验证集和外部验证集中的曲线下面积分别为0.89、0.87和0.73。

3 总结与展望

随着多模态MRI影像组学在儿童MB中的应用逐渐增多，基于多模态MRI的影像组学有助于儿童MB的诊断与鉴别诊断、分子亚型评估和预后预测等。通过人工影像组学流程提取的影像组学特征，在较大程度上受观察者内部或观察者之间一致性的影响。同时，受成像设备、成像参数等多重因素的影响，影像组学特征可重复性较低。因此，如何更好地对影像组学特征进行协调和标准化是未来研究的重要方向[25]。尽管影像组学特征在表征MB肿瘤细胞和遗传水平表型方面具有较大的潜力，但其所代表的病理生理学基础仍不清楚，目前仅有一项研究报道影像组学特征与MB分子通路的相关性[23]，未来尚需要进一步研究阐明影像组学特征的生物学意义。

除传统的机器学习方法外，用于全自动提取和分析影像组学特征的深度学习是目前的研究热点[26]。深度学习的优势在于可以对神经网络深层的非线性函数中的数十亿个参数进行自动的高维特征学习，以处理复杂的模式识别任务。同时，深度学习可以从整幅影像图像中提取数据，并不依赖于肿瘤感兴趣区的精确分割[7]。尽管深度学习有助于在非人工干预下诊断儿童后颅窝肿瘤，但未来需要训练和完善深度学习模型在儿童后颅窝肿瘤中的诊断效能。目前，MRI影像组学在儿童MB的研究并未充分利用功能MRI序列中包含的功能和代谢信息，结合扩散加权成像、扩散张量成像及灌注成像等多种序列有助于进一步提高影像组学模型的预测效能。同时，基于多模态MRI影像组学的多中心前瞻性研究有助于将研究成果更好地应用于临床。