术中放疗在胰腺癌治疗中的研究进展

孙 妮，赵 爽综述，李 静审校

0 引 言

胰腺癌是恶性程度最高的恶性肿瘤之一，进展迅速，位居恶性肿瘤相关性死亡第四位[1]。手术治疗是胰腺癌最有效的治疗手段，然而只有不足20%的患者肿瘤可完全切除，超过60%患者淋巴结阳性，超过50%患者发现胰腺周围神经丛浸润[2-3]。尽管现代医学水平明显提高，但胰腺癌患者的预后仍然很差，5年总生存率仅达到10%[4-5]。

多学科综合治疗是由来自外科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科等科室专家组成的工作组，针对某一疾病，通过定期会诊形式，提出适合患者的治疗方案，继而由相关学科或多学科联合执行该治疗方案。其中放疗在综合治疗中占据着重要地位。由于胰腺靠近肝、肾、脊髓和胃肠道，这些组织对常规外照射治疗(external beam radiation therapy,EBRT)的剂量耐受性较低，限制了EBRT对胰腺肿瘤的放射剂量，因此，EBRT在胰腺癌治疗中的作用仍有争议[6-8]。近年来，在多学科综合治疗中引入了术中放射治疗(intraoperative radiotherapy,IORT)，并应用于恶性肿瘤的临床治疗中[9]。术中放疗是指在手术中直视条件下对肿瘤、瘤床及淋巴引流区等部位进行单次大剂量照射，以达到最大限度杀灭肿瘤细胞，防止或减少正常组织损伤的放射疗法[10]。这项技术在可切除/不可切除胰腺癌中都表现出是安全、有效的，并且未增加围手术期的并发症，不仅可实现对不可切除肿瘤的局部控制，缓解疼痛，而且还可降低可切除肿瘤的术后复发风险，可单独或与EBRT相联合辅助治疗胰腺癌生存[11-12]。

1 胰腺癌IORT的理论基础及应用方法

胰腺癌的IORT主要通过线性加速器产生的电子束和高剂量率近距离后装放疗实现[13]。外科医师和放疗科医师对原发肿瘤或手术后的瘤床区进行评估，选择适当尺寸、形状和斜面的限光筒，将限光筒放置于肿瘤或瘤床上方，共同确定照射范围，包括肿瘤周围0.5～1 cm内正常组织、转移淋巴结，高危区域淋巴结需要进行预防照射。将肿瘤周围正常组织用铅板遮挡或缝线牵拉于照射野外，根据影像学检查结果和观察到的肿瘤深度选择合适的射线能量及照射剂量级，其中射线能量通常为9 MeV和12 MeV[14]。术中通常给予的照射剂量为10～20 Gy，按照线性二次模型，假设肿瘤组织的α/β值为10，单次照射剂量15 Gy相当于常规分割照射31 Gy。然而临床上，单次大剂量照射所产生的肿瘤控制比线性二次模型预测的效果大得多，线性二次模型可能并不适用于高于8～10Gy的单次大剂量照射时的生物等效剂量计算[15]。综合其他替代模型及临床经验，IORT产生的生物等效性是相同剂量体外常规分割照射的1.5～2.5倍[16]。根据欧洲放射肿瘤学会(ESTRO)推荐，对于无肉眼残余的瘤床，建议采用10～12.5 Gy的剂量，对于疑似或较小残留病灶，建议采用12.5～15 Gy的剂量，对于较大残留病灶或未切除的肿瘤，建议采用15～20 Gy的剂量[17-18]。IORT的适应征：①可能切除的原发肿瘤，其分期为T3NxM0或T4NxM0；②术后病理表明切缘在肉眼(R2)处有肿瘤残留或者术中冷冻病理显示切缘为阳性；③不可切除的胰腺癌患者的肿瘤厚度小于4.5 cm(现代IORT放射设备的极限)；④中度或重度疼痛且其他疗法均无法有效缓解疼痛的患者。IORT的禁忌证：①术前评估表明有转移；②患者身体状况无法进行手术；③预期寿命少于3个月。

2 胰腺癌IORT的起源

现代IORT方法是在20世纪60年代由京都大学(University of Kyoto)发展起来的。第1例无法切除的胰腺癌患者在1953年接受了术中放疗。自此，外科和术中放疗技术发展起来，临床试验相继提供了新证据，来自于全球的数据也激起了长期效应[14]。这些早期研究中，切除后的IORT剂量为25～30 Gy[19]。在日本进行的一项研究评估了1973年至1982年间接受IORT 20～40 Gy治疗的患者，与对照组相比，接受IORT的患者生存率有所提高[20]。马萨诸塞州总医院对接受IORT 20Gy联合EBRT治疗的不可切除胰腺癌患者的初步数据显示，患者的中位生存期为16.5个月，约50%的患者在治疗后疼痛得到缓解[21]。

3 IORT应用于可切除胰腺癌

由于胰腺癌手术的复杂性，早期IORT研究者表达了对IORT可能增加手术相关并发症和死亡率的担忧。然而，早在1983年，美国国家癌症研究所(NCI)就证明了该技术的可行性，一名局部晚期癌症患者接受胰腺癌根治联合门静脉切除术，对瘤床和区域淋巴结进行IORT后，无病生存期超过19个月[22]。随后NCI进行的一项前瞻性研究中，32例患者随机接受IORT或观察或EBRT，排除9例围手术期死亡，手术联合IORT组中位无病生存期显著延长[22]。 其他关于IORT应用于可切除胰腺癌的研究多为回顾性研究。米兰大学的Zerbi等[23]对43例接受手术联合IORT 12.5～20Gy治疗与47例仅接受手术治疗的患者进行比较，2组肿瘤大小及总体分期相似，且均未行术后辅助放疗和化疗，结果显示2组患者围手术期死亡率及术后早期并发症无明显差异，手术+IORT组局部复发率为27%，单纯手术组为56%(P<0.01)，但中位生存期及2年、3年生存率的差异无统计学意义。该中心的后续研究发现，IORT组的局部复发率更低，IORT联合化疗和放疗可明显提高生存率[24]。Sunamura等[25]报道了IORT的负面影响，20例接受IORT治疗的胰头癌患者中位生存期低于24例未接受IORT治疗的患者(450 dvs500 d)，然而这一发现无统计学意义，并且缺乏肿瘤分期、切缘和淋巴结状态的数据。Alfieri等[26]对26名接受手术联合IORT和EBRT治疗的患者与20名未接受辅助治疗的患者进行了比较，IORT组5年局部控制率明显优于单纯手术组(58.4%vs29.8%，P<0.01)，多因素分析显示IORT是影响患者生存(P<0.01)和局部控制(P=0.03)的独立预后因素。Reni等[27]对30例I-II期接受手术联合IORT治疗的患者与19例单纯手术治疗的患者进行比较，中位生存期分别为18.5个月和13个月(P=0.01)，局部复发率分别为15%和33%(P=0.17)，且IORT组手术并发症和围手术期死亡率并未增加。Showalter等[28]对37例接受手术联合IORT治疗的患者与46例单纯手术治疗的患者进行回顾性的分析，IORT组局部复发率(23%vs39%，P=0.19)、中位生存期(19.2个月vs21.0个月，P=0.78)均无显著改善。来自欧洲和日本的多中心回顾性研究显示出IORT对于可切除的胰腺癌具有良好的局部控制效果[29-30]。Calvo等[31]对60例可切除胰腺癌患者的长期随访显示，在多变量分析中，未进行IORT是术后局部复发的独立危险因素(HR=6.75，P=0.01)，但未发现IORT在延长DFS和OS的优势。一项前瞻性Ⅱ期临床试验正在进行，该实验目的在于评价IORT在可切除胰腺癌中的可行性及1年后的局部控制率[32]。另一项研究根据多药化疗方案及放射治疗的最新技术成果，设计了在边缘可切除的胰腺癌中，新辅助化疗联合化疗、立体定向放疗和术中放疗的前瞻性Ⅱ期临床试验也正在进行中，该实验纳入了新诊断的可切除的胰腺癌接受FOLFIRINOX(5-氟尿嘧啶，伊立替康和奥沙利铂)和大分割SBRT的“全部新辅助治疗”(分割次数为5次，肿瘤大体剂量为30 Gy，肿瘤血管附近加量到50 Gy)，在进行外科手术探查或切除之后，予以IORT(10 Gy)。主要终点是3年生存期,次要终点包括新辅助治疗的完成，手术切除率，急性和晚期毒性以及无进展生存期。该试验主要目前正在招募[33]。Harrison等[34]描述了2008年至2017年间158例新辅助治疗后的患者，结果显示IORT联合手术切除似乎可以改善阳性切缘或临界切缘的患者的生存率。同样，Sekigami等[35]研究表明，IORT可提高显微镜下切缘阳性胰腺癌患者的无病生存期及总生存期，总之，IORT可将局部复发率降低，但对长期生存的改善尚存争议。最合理的原因是，与其他局部疗法一样，IORT不能充分减少肝等部位的远处转移，局部强化治疗可能需要在更有效的全身治疗背景下进行。

4 IORT应用于局部晚期/不可切除胰腺癌

尽管局部晚期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer,LAPC)/不可切除胰腺癌的最佳治疗方案尚未明确，目前已有一些研究评估了IORT对这些患者的作用，特别是对疼痛的缓解。Roldan等[36]对梅奥诊所159名LAPC患者进行回顾性分析，接受IORT联合EBRT的患者1年(82%vs48%)和2年(66%vs20%)局部控制率得到改善，但未观察到生存期的显著性差异。RTOG-8505研究在多机构中评估了IORT在不可切除胰腺癌中的应用，术后主要并发症发生率为12%，中位生存期为9个月，该研究证明了IORT的可行性，但未明确显示IORT优于传统疗法的优势[37]。Fossati等[38]研究表明，有85%的患者在接受IORT的12d内严重疼痛得到缓解。Ma等[39]对81例LAPC患者的回顾性分析显示，内引流后IORT联合EBRT可缓解晚期胰腺癌患者的疼痛，改善生活质量并延长生存时间。日本的一项研究评估了IORT在治疗150例LAPC患者中的应用，在CA19-9<1000U/ml的非Ⅳ期患者中，与单独EBRT相比，IORT联合EBRT组的预后更好[40]。日本的另一项针对198名不可切除胰腺癌患者的回顾性研究表明，IORT是不可切除胰腺癌患者的独立预后因素(HR=0.51，P<0.001)，IORT联合吉西他滨化疗可改善患者预后[41]。马萨诸塞州总医院的一项长期研究中，194例LAPC患者接受IORT后，1年、2年和3年生存率分别为49%、16%和6%，中位总生存期为12.0个月，接受化疗可改善预后[42]。中国医学科学院肿瘤医院的247例非转移性LAPC患者接受IORT后，1年、2年和3年生存率分别为40%、14%和7.2%，中位总生存期为9.0个月，且94.9%的患者疼痛得到缓解，IORT联合化疗的患者总生存期得到显著改善[43]。Keane等[44]评估了IORT与强化新辅助放化疗方案相结合的作用，并证明LAPC患者的存活率令人鼓舞且毒性没有增加。随着新型全身药物的出现，需要进一步研究以更好地明确IORT在胰腺癌治疗中的作用[45]。

5 结语与展望

与EBRT相比，IORT有以下优点：①通过直视下精确设定照射范围；②避开周围部分或全部对放射敏感的正常组织，减少正常组织损伤；③增加总有效剂量，进而得以更好实现局部控制；④缩短整体治疗时间。其不足之处在于：①对于胰腺癌的术中放疗治疗标准尚未完善，治疗方案可能难以制定；②使用单次大剂量在理论上可能增加晚期毒副反应；③需要多学科合作，对设备及环境要求较高，只能在大型医疗机构进行，难以普及。目前的证据表明，对不可切除胰腺癌患者，IORT可缓解器官疼痛并改善局部控制，然而似乎对总生存期没有显著影响。对于可切除胰腺癌患者，IORT可增加有效放射剂量并显著改善局部控制和总生存率，且术后并发症和手术相关死亡率并未增加。但是目前尚无Ⅲ期临床数据明确IORT在胰腺癌治疗中的作用，仍需更多大规模前瞻性研究来确定最有可能从中受益的患者。未来应考虑包括IORT在内的新辅助放化疗、靶向治疗及免疫治疗等综合治疗方案，以期更好地实现胰腺癌的控制。