温胆汤及其类方治疗抑郁症的研究进展

文誉坤 陈春妹 张福利

（黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨150040）

抑郁症（major depressive disorder，MDD）是一种情感性精神障碍疾病，主要表现为心情低落、思维迟缓、缺乏做事动力，甚至出现认知功能障碍，是一种发病率高、致残率高、复发率高的精神疾病。世界卫生组织（WHO）于2008年将重性抑郁障碍列为全球疾病负担的第三位，并预计到2030年将升至第一位。温胆汤最早出自南北朝名医姚僧垣的《集验方》，因孙思邈《千金要方》和王焘《外台秘要》的转录而得以流传，后经陈无择加入茯苓、大枣，并将生姜由4两减量为5片，构成现在所见的温胆汤基本方（半夏、竹茹、枳实、橘皮、炙甘草、白茯苓、生姜、大枣），并将主治范围从“胆郁脾胃生痰湿”拓展到“心胆虚怯……气涎相搏”。后世医家不拘泥于古，通过类证化裁和临床实践，使温胆汤类方在化痰浊、清阴火、调胆胃、定神志等方面均取得明显疗效。大量药理机制及临床研究表明，温胆汤及其类方能增效减毒并多靶点地发挥抗抑郁作用，现将近年来温胆汤及其类方治疗MDD的相关研究进展概述如下。

1 温胆汤及其类方治疗MDD的药理机制研究

1.1 上调单胺类神经递质水平 单胺假说理论认为，MDD的发病与中枢神经系统突触间隙单胺类神经递质，如5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等浓度低下有关，升高单胺类神经递质水平有改善和治疗抑郁的作用[1]。药理研究证实，枳实提取物辛弗林通过调节大鼠大脑皮层NE、5-HT水平和血清皮质醇（COR）水平，发挥抗抑郁的作用[2]；生姜提取物6-姜酚可非竞争性抑制5-HT3受体，避免5-HT与该受体结合[3]，间接维持体内5-HT水平，与治疗MDD的单胺氧化酶抑制剂达到相同效果，从而起到抗抑郁的作用。甘草提取物甘草总黄酮可增强大鼠中枢5-HT及DA水平，而无中枢β-肾上腺素受体的激动效应，还能保护应激状态下海马神经元再生性损伤和细胞再生能力，降低COR水平，从而起到抗抑郁的作用[4]。王莹[5]动物实验表明，参胡温胆汤能明显上调抑郁模型大鼠海马、皮质、下丘脑内5-HT、DA、NE水平。王默然等[6]通过温胆汤灌胃帕金森病模型抑郁行为大鼠，发现大鼠内侧前额叶皮层中5-HT、DA、NE水平明显升高。陈建等[7]研究发现，柴桂温胆定志汤能明显提高抑郁模型大鼠海马5-HT、γ-氨基丁酸表达，降低谷氨酸表达。周海虹等[8]研究表明，柴郁温胆汤能升高抑郁模型大鼠杏仁核NE、5-羟基吲哚乙酸、5-HT、高香草酸、DA水平。

1.2 抑制炎症反应 MDD发生发展与机体炎症反应密切相关。研究发现，MDD患者血清中炎性因子的白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、IL-12和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平明显升高，抗炎因子IL-4、IL-10水平明显下降[9]，同时吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）活性明显升高，色氨酸（TRP）分解速率加快，而5-HT是TRP重要的代谢产物。有研究报道，机体炎症反应会激活核转录因子κ-B（NF-κB）信号通路，促进巨噬细胞及相关蛋白的转录和表达，进一步增加炎症因子生成[10]。细胞因子假说中的色氨酸-犬脲氨酸（TRP-KYN）的代谢也与MDD发生发展密切相关[11]。药理研究证实，枳实提取物枳实总黄酮通过抑制环氧化酶-2（COX-2）、一氧化氮合酶（iNOS）、TNF-α、IL-6的表达，阻断脂多糖诱导小鼠巨噬细胞RAW264.7中NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶信号通路的激活，进而抑制炎症反应[12]；竹茹萃取物可缓解小鼠神经胶质细胞BV2和海马细胞HT22炎症损伤，对神经元功能有支持及维持作用[13]，同时竹茹多糖能降低TNF-α、IL-1β、IL-6的mRNA表达量及血清中脂多糖的水平，抑制慢性炎症[14]；甘草提取物甘草查尔酮A和异甘草素能从基因层面抑制诱导型iNOS、COX-2、IL-6表达[4]。王莹[5]研究表明，参胡温胆汤能明显降低抑郁模型大鼠海马和血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平，并升高IL-4、IL-10水平。李玥珺[15]发现温胆汤可抑制自身免疫性脊髓炎大鼠体内巨噬细胞活性，降低炎性细胞介质表达和活化，逆转炎症正反馈环路。陈颖等[16]研究发现，加味温胆汤可以调节色氨酸-犬尿氨酸-犬尿喹啉酸（TRPKYN-KYNA）代谢途径，显著提高抑郁模型大鼠血清TRP、KYNA，而KYNA能对抗喹啉酸（QUIN）的神经毒性，显著降低脲氨酸、3-羟邻氨苯甲酸、QUIN、KYN水平，减少神经毒性作用，保护神经，抑制神经毒性代谢途径；KYN和TRP的比值可作为判断IDO活性的指标[17]，加味温胆汤组KYN/TRP比值降低，表明加味温胆汤能够抑制IDO活性，降低IDO分解成TRP，间接起到增加5-HT水平的作用。

1.3 调控下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA） HPA是维持、调节人体内稳态和应激反应重要的内分泌轴。研究发现，MDD患者常出现HPA轴功能亢进，表现在下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、糖皮质激素（GC）、血清COR水平上升[18]。WILEY J W等[19]研究指出，不可预测的刺激能激活HPA轴，通过GC反馈性地造成海马损伤。药理研究证实，枳实和陈皮中的橙皮苷能维持HPA轴的稳态，通过增加下丘脑室旁核糖皮质激素受体（GR）表达，恢复GC的负反馈机制，达到下调CRH的目的[20]；枳壳醇能降低血清COR，增加GR表达，调控HPA轴以抗抑郁[21]；生姜中槲皮素能显著减弱HPA轴机能亢进和显著抑制CRH mRNA的表达。钱玮等[22]研究发现，与产后抑郁模型组大鼠比较，柴郁温胆汤组大鼠COR水平显著降低，表明柴郁温胆汤具有调控HPA轴的功能。周志华等[23]研究报道，柴郁温胆汤能抑制抑郁大鼠血清促肾上腺皮质激素（CRH刺激垂体的产物）和COR的升高及海马组织环磷酸腺苷水平的降低，调节HPA轴功能紊乱，修复海马神经信号通路。吴沛然等[24]发现，加味温胆汤能显著降低抑郁大鼠海马P物质、CRH水平，升高生长抑素水平。

1.4 提高脑源性神经营养因子（BDNF）水平 DUMAN R S等[25]研究发现，MDD发生发展的基础是神经可塑性的损害，调节神经可塑性及细胞结构能缓解抑郁行为，而BDNF可提供营养支持，增强神经突触联系及促进其修复再生。研究表明，MDD患者海马及前额皮质中BDNF水平明显降低，经治疗后BDNF水平明显回升[26-27]。BDNF相关受体在抗抑郁方面也发挥了重要作用，BDNF通过与络氨酸激酶受体B（TrkB）结合，激活细胞内PI3K、MAPK、磷脂酶C等信号通路，调节突触可塑性，升高单胺类神经递质受体表达，促进神经元修复及再生[28]。药理研究证实，枳壳醇提取物能增强海马GR mRNA、BDNF mRNA表达，可能是通过增加BDNF水平以调节神经可塑性，增加突触间联系[21]；陈皮中川陈皮素能增加DA释放，上调BDNF水平从而保护神经，显著改善抑郁小鼠的行为指标[29]。张丽萍等[30]研究发现，加味温胆汤组抑郁大鼠的血清BDNF、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、转化生长因子-β水平明显升高。田真真等[31]用温胆汤含药血清干预CREB mRNA沉默海马神经元细胞凋亡发现，细胞内BDNF mRNA表达明显升高，表明温胆汤通过调控BDNF/TrkB/CREB信号通路保护海马神经元，还能明显升高谷氨酸环境下星形胶质细胞PI3K、Akt、GSK3β磷酸化蛋白表达，进而调控PI3K/Akt/GSK3β信号通路，发挥抗抑郁的作用。

1.5 抗氧化作用 氧化应激失衡会导致蛋白质、DNA氧化损伤，造成神经元受损、神经突触可塑性降低，从而引发抑郁[32]。丙二醛（MDA）是膜脂过氧化物的重要产物，研究表明抑郁的发生与该物质增多有关[33]，而超氧化物歧化酶（SOD）可清除自由基，具有抗氧化能力[34]。药理研究证实，半夏提取物总生物碱能增加大鼠脑皮质和血清谷胱甘肽水平，拮抗氧化应激损伤，抑制中枢神经系统的细胞凋亡[35]；生姜提取物姜黄素、多糖、姜辣素可显著提高小鼠脑组织中SOD水平，降低MDA水平，清除自由基，提高抗氧化能力[36]；红枣中化合物的生物活性主要表现为清除自由基、抗氧化、抗疲劳等[37]。甘草提取物甘草苷能逆转IL-1β和COR的升高，促进小鼠胚胎脑神经干细胞的增殖，提高机体SOD活性，清除自由基，减少MDA[4]；甘草酸和甘草次酸能抑制炎症造成的神经元损伤和提高神经元中线粒体的ATP酶活性，起到抗氧化、降低MDA水平的作用。温胆汤中单味药物对氧化应激失衡引起的抑郁具有一定的调节作用，仍需深入研究温胆汤组方的抗氧化作用，明确其治疗MDD的确切疗效。

2 温胆汤治疗MDD的临床研究

2.1 汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和汉密尔顿焦 虑 量 表（HAMA）评 分 HAMD和HAMA均 由HAMILTON编制，是精神科在临床评定抑郁和焦虑状态用的最普遍的量表[38-39]。唐利娟等[40]将100例MDD患者随机分为氟哌噻吨美利曲辛片（黛力新）组50例与温胆汤合定志丸联合黛力新组50例，结果表明经治疗后联合治疗组HAMA和HAMD评分改善明显优于黛力新组，且不良发应发生率比较差异无统计学意义。尹毅等[41]观察了87例非糜烂性胃食管反流病合并焦虑抑郁患者，在常规西医治疗基础上加用柴胡温胆汤，结果HAMD和HAMA评分明显优于常规西药组，且反流性疾病问卷中胸骨后疼痛、反酸、烧心、反食等症状改善情况优于单用常规西药治疗，临床疗效满意。刘玉洁研究发现，抑郁状态（痰瘀内阻证）患者运用黛力新联合加味温胆汤治疗，在第8、12周时HAMD-17评分明显优于单用黛力新治疗[42]。

2.2 中医证候评分 刘娟等[43]研究发现，十味温胆汤组缺血性卒中后MDD患者在中医证候评分、生活质量评分改善程度方面明显优于帕罗西汀组。胡敏[44]研究发现，艾司唑仑联合加味黄连温胆汤治疗痰热内扰型失眠伴抑郁后中医症候量表评分明显低于单用艾司唑仑者。包天极等[45]研究发现，痰气互结型消渴合并MDD患者运用温胆汤加味联合糖尿病基础治疗后中医症状积分、总有效率明显优于糖尿病基础治疗联合安慰剂组。

2.3 改善匹兹堡睡眠量表（PSQI） 胡敏[44]研究发现，艾司唑仑联合加味黄连温胆汤治疗痰热内扰型失眠伴MDD患者后，PSQI评分明显低于单用艾司唑仑者。周培培等[46]研究发现，阳郁痰阻证MDD伴失眠患者运用柴桂温胆定志汤联合盐酸帕罗西汀片治疗后，PSQI评分、药物不良反应率均明显低于单用盐酸帕罗西汀片组。

2.4 实验室指标

2.4.1 血清炎症因子 刘娟等[43]研究发现，运用十味温胆汤连续治疗缺血性卒中后MDD患者4周后，血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸等指标明显低于帕罗西汀组。在MDD合并其他疾病方面，王颖等[47]研究发现，栝楼薤白半夏汤合温胆汤联合劳拉西泮治疗冠心病合并MDD患者，其血清IL-6、IL-1β、TNF-α、NE、5-HT改善均明显优于单用劳拉西泮组。梁宛莹[48]将51例冠心病合并焦虑抑郁患者随机分为盐酸舍曲林片对照组25例和温胆汤联合盐酸舍曲林片组26例，结果表明治疗后联合治疗组血清TNF-α、hs-CRP、IL-6等指标改善明显优于对照组，有效降低了血清炎症水平。

2.4.2 血液流变学指标 张建[49]研究发现，温胆汤联合神经内科常规治疗干预脑梗死恢复期伴MDD患者后，其红细胞沉降率、全血黏度、血小板聚集率改善情况均显著优于单用神经内科常规治疗。贺海霞等[50]研究发现，卒中后MDD患者经加味温胆汤联合常规神经内科治疗后，全血黏度、红细胞沉降率、血小板聚集率及纤维蛋白原指标等改善情况均明显优于单用神经内科常规治疗。

3 结语

目前，温胆汤通过减少氧化应激、调节微生物-肠-脑轴途径改善MDD的研究较少，未来可从这两个方面设计蛋白组学和代谢组学机制的实验和临床研究。单用温胆汤治疗MDD的临床研究较少，临床观察例数不足，缺少大规模多中心的临床实验和长期随访的终点观察，可作为未来研究温胆汤治疗MDD的研究方向。